EZH2（PRC2 的主要催化亚基）的异常表达与多种癌症有关，包括白血病、乳腺癌和前列腺癌。最近的研究强调了 EZH2 的非催化致癌功能，EZH2 催化抑制剂无法减弱这种功能。因此，蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）降解剂已被探索作为抑制典型和非典型致癌活性的替代治疗方法。在此，我们推出 MS8847，这是一种新型高效 EZH2 PROTAC 降解剂，可招募 E3 连接酶 von Hippel-Lindau (VHL)。 MS8847 以浓度、时间和泛素蛋白酶体系统 (UPS) 依赖性方式降解 EZH2。值得注意的是，与之前发表的 EZH2 PROTAC 降解剂相比，MS8847 在 MLL 重排 (MLL-r) 急性髓系白血病 (AML) 细胞中诱导出优异的 EZH2 降解和抗增殖作用。此外，MS8847 可降解 EZH2 并抑制三阴性乳腺癌 (TNBC) 细胞系中的细胞生长，在 3D TNBC 体外模型中显示出功效，并具有适合体内功效研究的药代动力学 (PK) 特征。总体而言，MS8847 是生物医学界研究 EZH2 典型和非典型致癌功能的宝贵化学工具。



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