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Discovery of a novel, highly potent EZH2 PROTAC degrader for targeting non-canonical oncogenic functions of EZH2
European Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.0 ) Pub Date : 2024-01-26 , DOI: 10.1016/j.ejmech.2024.116154 Julia Velez 1 , Brandon Dale 1 , Kwang-Su Park 1 , H Ümit Kaniskan 1 , Xufen Yu 1 , Jian Jin 1
European Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.0 ) Pub Date : 2024-01-26 , DOI: 10.1016/j.ejmech.2024.116154 Julia Velez 1 , Brandon Dale 1 , Kwang-Su Park 1 , H Ümit Kaniskan 1 , Xufen Yu 1 , Jian Jin 1
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Aberrant expression of EZH2, the main catalytic subunit of PRC2, has been implicated in numerous cancers, including leukemia, breast, and prostate. Recent studies have highlighted non-catalytic oncogenic functions of EZH2, which EZH2 catalytic inhibitors cannot attenuate. Therefore, proteolysis-targeting chimera (PROTAC) degraders have been explored as an alternative therapeutic approach to suppress both canonical and non-canonical oncogenic activity. Here we present MS8847, a novel, highly potent EZH2 PROTAC degrader that recruits the E3 ligase von Hippel-Lindau (VHL). MS8847 degrades EZH2 in a concentration-, time-, and ubiquitin–proteasome system (UPS)-dependent manner. Notably, MS8847 induces superior EZH2 degradation and anti-proliferative effects in MLL-rearranged (MLL-r) acute myeloid leukemia (AML) cells compared to previously published EZH2 PROTAC degraders. Moreover, MS8847 degrades EZH2 and inhibits cell growth in triple-negative breast cancer (TNBC) cell lines, displays efficacy in a 3D TNBC in vitro model, and has a pharmacokinetic (PK) profile suitable for in vivo efficacy studies. Overall, MS8847 is a valuable chemical tool for the biomedical community to investigate canonical and non-canonical oncogenic functions of EZH2.
中文翻译：
发现一种新型、高效的 EZH2 PROTAC 降解剂，用于靶向 EZH2 的非经典致癌功能
EZH2 是 PRC2 的主要催化亚基，其异常表达与许多癌症有关，包括白血病、乳腺癌和前列腺癌。最近的研究强调了 EZH2 的非催化致癌功能，而 EZH2 催化抑制剂无法减弱这些功能。因此，已探索蛋白水解靶向嵌合体 （PROTAC） 降解剂作为抑制典型和非典型致癌活性的替代治疗方法。在这里，我们介绍了 MS8847，这是一种新型的高效 EZH2 PROTAC 降解剂，可募集 E3 连接酶 von Hippel-Lindau （VHL）。MS8847 以浓度、时间和泛素-蛋白酶体系统 （UPS） 依赖性方式降解 EZH2。值得注意的是，与先前发表的 EZH2 PROTAC 降解剂相比，MS8847 在 MLL 重排 （MLL-r） 急性髓性白血病 （AML） 细胞中诱导卓越的 EZH2 降解和抗增殖作用。此外，MS8847 降解 EZH2 并抑制三阴性乳腺癌 （TNBC） 细胞系中的细胞生长，在 3D TNBC 体外模型中显示出疗效，并具有适用于体内疗效研究的药代动力学 （PK） 特征。总体而言，MS8847 是生物医学界研究 EZH2 的经典和非经典致癌功能的宝贵化学工具。
更新日期：2024-01-26
中文翻译：
发现一种新型、高效的 EZH2 PROTAC 降解剂，用于靶向 EZH2 的非经典致癌功能
EZH2 是 PRC2 的主要催化亚基，其异常表达与许多癌症有关，包括白血病、乳腺癌和前列腺癌。最近的研究强调了 EZH2 的非催化致癌功能，而 EZH2 催化抑制剂无法减弱这些功能。因此，已探索蛋白水解靶向嵌合体 （PROTAC） 降解剂作为抑制典型和非典型致癌活性的替代治疗方法。在这里，我们介绍了 MS8847，这是一种新型的高效 EZH2 PROTAC 降解剂，可募集 E3 连接酶 von Hippel-Lindau （VHL）。MS8847 以浓度、时间和泛素-蛋白酶体系统 （UPS） 依赖性方式降解 EZH2。值得注意的是，与先前发表的 EZH2 PROTAC 降解剂相比，MS8847 在 MLL 重排 （MLL-r） 急性髓性白血病 （AML） 细胞中诱导卓越的 EZH2 降解和抗增殖作用。此外，MS8847 降解 EZH2 并抑制三阴性乳腺癌 （TNBC） 细胞系中的细胞生长，在 3D TNBC 体外模型中显示出疗效，并具有适用于体内疗效研究的药代动力学 （PK） 特征。总体而言，MS8847 是生物医学界研究 EZH2 的经典和非经典致癌功能的宝贵化学工具。
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