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Nur77 通过激活一氧化氮生成和抗氧化途径减轻内皮功能障碍

Redox Biology ( IF 10.7 ) Pub Date : 2024-01-24 , DOI: 10.1016/j.redox.2024.103056
Lin Lu 1 , Soohwa Jang 2 , Jiaqi Zhu 2 , Qing Qin 2 , Lijun Sun 2 , Jianxin Sun 2
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Nur77 属于孤儿核受体 4A 家族的成员,在维持血管稳态中发挥着关键作用。本研究旨在确定 Nur77 是否在减轻血管功能障碍中发挥作用,如果是,则确定所涉及的分子机制。采用 Nur77 敲除小鼠 (Nur77 KO) 和 Nur77 内皮特异性转基因小鼠 (Nur77-Tg) 来研究 Nur77 在体内血管内皮中的功能意义。在炎症和高葡萄糖条件下测定了内皮依赖性血管舒张对乙酰胆碱(Ach)和活性氧(ROS)产生的影响。通过实时PCR和蛋白质印迹分析确定基因的表达。与野生型 (WT) 小鼠相比,Nur77 KO 小鼠的主动脉对肿瘤坏死因子 α (TNF-α) 治疗和糖尿病的反应,对 Ach 的内皮依赖性血管舒张作用显着受损。 Nur77 的内皮特异性过表达可显着预防 TNF-α 和高葡萄糖诱导的内皮功能障碍。与WT小鼠相比,经TNF-α和高糖处理后,Nur77 KO小鼠主动脉ROS产生显着增加,但Nur77-Tg小鼠主动脉ROS产生受到抑制,二氢乙锭(DHE)染色测定。此外,我们证明Nur77过表达显着增加了参与一氧化氮(NO)产生和ROS清除的几种关键酶的表达,包括内皮一氧化氮合酶(eNOS)、三磷酸鸟苷环水解酶1(GCH-1)、谷胱甘肽过氧化物酶-1 (GPx-1) 和超氧化物歧化酶 (SOD)。 从机制上讲,我们发现Nur77通过抑制microRNA-133a的表达来增加GCH1 mRNA的稳定性,而Nur77通过直接结合血管内皮细胞中的人SOD1启动子来上调SOD1的表达。我们的结果表明,Nur77 通过激活血管内皮细胞中 NO 的产生和抗氧化途径,在减轻内皮功能障碍方面发挥着重要作用。 Nur77的靶向激活可能为治疗与内皮功能障碍相关的心血管疾病提供新的治疗方法。




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更新日期:2024-01-24
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