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用于治疗血液癌症的新型 PIM2 抑制剂的鉴定和评估：基于能量的虚拟筛选和机器学习评估的组合方法
Archiv der Pharmazie ( IF 4.3 ) Pub Date : 2024-01-23 , DOI: 10.1002/ardp.202300516 Xi Chen 1 , Jingyi Zhao 2 , Roufen Chen 2, 3 , Liteng Shen 2, 3 , Jialiang Lu 2 , Yu Guo 2 , Xinglong Chi 4 , Shuangshuang Geng 2 , Qingnan Zhang 2, 3 , Zhichao Pan 2, 3 , Xinjun He 2, 3 , Lei Xu 5 , Zheyuan Shen 2, 3 , Haiyan Yang 1 , Tao Lei 1
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PIM2 与 PIM1 和 PIM3 一样属于 PIM 激酶家族，通常在血液癌症中过度表达，促进肿瘤生长。尽管其意义重大，但目前还没有批准的针对它的药物。为了应对这一挑战，我们设计了一套彻底的虚拟筛选工作流程来发现新型 PIM2 抑制剂。我们的流程包括分子对接和多种评分方法，例如分子力学广义出生表面积、XGBOOST 和 DeepDock，通过结合亲和力和相互作用潜力对潜在抑制剂进行排序。选择了十种化合物并对其生物活性进行了充分的评估。化合物2成为最有效的抑制剂，IC 50约为 135.7 nM。它还对各种血液癌症表现出显着的活性，包括急性髓系白血病、套细胞淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL)。分子动力学模拟阐明了化合物2与 PIM2 的结合模式，为药物开发提供了见解。这些结果凸显了我们虚拟筛选工作流程的可靠性和有效性，有望成为治疗血液癌症（尤其是 ALCL）的新药。
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