布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 调节先天性和适应性免疫系统响应微生物病原体的多种细胞信号传导。据报道，患有自身免疫性疾病或各种 B 细胞白血病的患者中 BTK 下调或组成性激活。BTK 是一种多结构域蛋白酪氨酸激酶，采用由激酶和 PH-TH 结构域之间的相互作用维持的 Src 样自抑制构象。PH TH 结构域在调节 BTK 功能中发挥着核心作用。在 B 细胞受体 (BCR) 刺激下，BTK 通过与质膜上的 PIP3 结合而被激活。PIP3 结合允许 PHTH 结构域二聚化以及随后激活环的转磷酸化。另外，最近的一项研究表明，多价 T 细胞非依赖性 (TI) 抗原通过独立于 PIP3 结合激活 BTK 来诱导 BCR 反应。有人提出，短暂稳定的 IP6 依赖性 PH-TH 二聚体可能在 TI 抗原激活 BCR 期间激活 BTK。然而，尚未鉴定出依赖 IP6 的 PH-TH 二聚体。在这里，我们研究了一个组成型活性 PH-TH 突变体 (E41K)，以确定是否存在难以捉摸的 IP6 依赖性 PH-TH 二聚体。我们发现，组成型活性 E41K 突变通过稳定 IP6 依赖性 PH-TH 二聚体来激活 BTK。我们观察到，与 X 连锁无丙种球蛋白血症相关的 PH-TH 结构域 (R28H) 的下调突变通过阻止 PH-TH 二聚化来损害膜和细胞质中的 BTK 激活。我们得出结论，IP6 动态地重塑了膜和细胞质之间的 BTK 活性部分。用 IP6 刺激会增加激活的 BTK 的胞质分数。



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