特应性皮炎（AD）是一种常见的慢性炎症性皮肤病。 Janus 激酶 (JAK) 已被确定为 AD 的靶标，因为它调节特定的炎症基因和适应性免疫反应。然而，由于皮肤的独特结构，局部应用 JAK 抑制剂治疗 AD 的疗效有限。我们基于蛋白质降解靶向嵌合体（PROTAC）合成了JAK1/JAK2降解剂（JAPT），并将其制备成外用制剂。 JAPT利用E3连接酶介导JAK1/JAK2的泛素化和降解，提供了一种有前途的低频率和剂量的AD治疗方法。体外研究表明，JAPT 可有效抑制促炎细胞因子的释放，通过促进 JAK 降解来减轻炎症。体内研究进一步证实了 JAPT 降解 JAK1/JAK2 的功效，从而显着抑制 I、II 和 III 型适应性免疫。此外，JAPT 证明 AD 严重程度显着降低，皮肤病变清除率和 AD 严重程度评分 (SCORAD) 的改善证明了这一点。我们的研究揭示了 JAPT 在治疗 AD 方面的治疗潜力，超越了传统的 JAK 抑制剂，这表明 JAPT 可能是一种有前途的局部应用的针对 JAK-STAT 信号通路的抗 AD 药物。



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