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XRN1 缺失在干扰素激活的癌细胞中诱导 PKR 依赖性细胞致死
Cell Reports ( IF 7.5 ) Pub Date : 2024-01-22 , DOI: 10.1016/j.celrep.2023.113600
Tao Zou 1 , Meng Zhou 1 , Akansha Gupta 1 , Patrick Zhuang 1 , Alyssa R Fishbein 1 , Hope Y Wei 1 , Diego Capcha-Rodriguez 1 , Zhouwei Zhang 1 , Andrew D Cherniack 1 , Matthew Meyerson 2
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新出现的数据表明,通过激活癌细胞中的双链 RNA (dsRNA) 传感器来诱导病毒模拟反应是一种很有前途的治疗策略。诱导病毒模拟的一种方法是靶向 dsRNA 感应通路的分子调节因子。在这里,我们表明核糖核酸外切酶 XRN1 是具有高干扰素刺激基因表达的癌细胞中 dsRNA 传感器蛋白激酶 R (PKR) 的负调节因子。缺失导致 PKR 通路激活和随之而来的癌细胞致死。用 JAK1/2 抑制剂 ruxolitinib 破坏干扰素信号传导可降低细胞 PKR 水平并挽救对缺失的敏感性。相反,干扰素β刺激可增加 PKR 水平并诱导对失活的敏感性。最后,缺失导致内源性互补正义/反正义 RNA 的积累,这可能代表候选 PKR 配体。我们的数据证明了 XRN1 如何调节 PKR,以及这种相互作用如何在具有激活干扰素细胞状态的癌细胞中产生脆弱性。
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