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sEH 和 HDAC6 双靶点抑制剂的设计和合成，用于治疗神经性疼痛和脂多糖引起的死亡
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-01-18 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c02006 Yuanguang Chen 1 , Jianwen Sun 1 , Hua Tong 2 , Jieru Wang 1 , Ruolin Cao 1 , Huashen Xu 1 , Lu Chen 1 , Christophe Morisseau 3 , Maoying Zhang 1 , Yajie Shi 1 , Chao Han 1 , Junning Zhuang 1 , Yongkui Jing 2 , Zhongbo Liu 4 , Bruce D Hammock 3 , Guoliang Chen 1
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具有抗炎作用的环氧二十碳三烯酸可被可溶性环氧化物水解酶 (sEH) 灭活。 sEH 和组蛋白脱乙酰酶 6 (HDAC6) 抑制剂都被开发为神经性疼痛缓解剂。基于结构相似性，我们设计了一组新的同时抑制HDAC6和sEH的化合物，得到了化合物M9 。与细胞中的 I 类 HDAC 相比， M9对 HDAC6 表现出选择性抑制。 M9显示出良好的微粒体稳定性、中等的血浆蛋白结合率和口服生物利用度。 M9在体内表现出较强的镇痛作用，其镇痛耐受性优于加巴喷丁。 M9延长了脂多糖 (LPS) 治疗小鼠的生存时间，并逆转了小鼠血浆中 LPS 诱导的炎症因子水平。 M9代表第一个具有体内抗神经病理性疼痛和抗炎作用的sEH/HDAC6双重抑制剂。
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