<br>新型 Pyridin-2(1H)-one 类似物作为有效 TRK 抑制剂用于癌症治疗的发现、优化和评估,Journal of Medicinal Chemistry

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新型 Pyridin-2(1H)-one 类似物作为有效 TRK 抑制剂用于癌症治疗的发现、优化和评估
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-01-16 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c01645
Zichao Xu _{1,

2,

3} , Xia Peng ₂ , Renjie Zhang _{3,

4} , Yinchun Ji ₂ , Mengke You _{2,

3} , Danyi Wang _{2,

3} , Yanyan Shen ₂ , Mingyue Zheng _{2,

4} , Chunpu Li _{2,

3,

4} , Jing Ai _{2,

3} , Hong Liu _{1,

2,

3,

4}

Affiliation

原肌球蛋白受体激酶 (TRK) 融合是一种具有泛肿瘤发生的致癌形式激酶，是经过临床验证的重要抗肿瘤靶点。在这项研究中，我们筛选了针对 TRK 的内部激酶抑制剂库，并鉴定了一种具有新型吡啶-2(1 H )-one 支架的有前途的热门化合物4 。通过结合基于结构的药物设计和构效关系（SAR）研究，化合物14q被确定为一种有效的TRK抑制剂，具有良好的激酶选择性。它还阻断细胞 TRK 信号传导，从而抑制 TRK 依赖性细胞活力。此外， 14q在小鼠中显示出可接受的药代动力学特性，口服生物利用度为 37.8%。在TRK融合的皮下M091和KM12肿瘤异种移植模型中观察到对14q的体内肿瘤生长的强烈抑制，导致显着的肿瘤抑制甚至肿瘤完全消退。

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更新日期：2024-01-16

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