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Development of a cellular model to study CCR8 signaling in tumor-infiltrating regulatory T cells
Cancer Immunology Immunotherapy Pub Date : 2024-01-17 , DOI: 10.1007/s00262-023-03607-z Libao Liu 1 , Laurie Rangan 2 , Nathan Vanalken 1 , Qianqian Kong 1 , Susan Schlenner 2 , Steven De Jonghe 1 , Dominique Schols 1 , Tom Van Loy 1
Abstract The human CC chemokine receptor 8 (CCR8) is specifically expressed on tumor-infiltrating regulatory T cells (TITRs) and is a promising drug target for cancer immunotherapy. However, the role of CCR8 signaling in TITR biology and the effectiveness of CCR8 small molecule antagonists as TITR-targeting immunotherapy remain subjects of ongoing debate. In this work, we generated a novel cellular model of TITRs by culturing peripheral blood mononuclear cell-derived regulatory T cells in medium containing tumor cell-conditioned medium, CD3/CD28 activator, interleukin-2 and 1α,25-dihydroxyvitamin D3. This cellular model (named TITR mimics) highly and stably expressed a series of TITR signature molecules, including CCR8, FOXP3, CD30, CD39, CD134, CD137, TIGIT and Tim-3. Moreover, TITR mimics displayed robust in vitro immunosuppressive activity. To unravel the functional role of CCR8 in TITR mimics, a chemotaxis assay was performed showing strong and CCR8-specific migration toward CCL1, the natural chemokine agonist of CCR8. However, either stimulation (with CCL1) or blocking (with the small molecule antagonist NS-15) of CCR8 signaling did not affect the immunosuppressive activity, proliferation and survival of TITR mimics. Collectively, our work provides a method for the generation of TITR mimics in vitro, which can be used to study TITR biology and to evaluate drug candidates targeting TITRs. Furthermore, our findings suggest that CCR8 signaling primarily regulates migration of these cells.
中文翻译：
开发细胞模型来研究肿瘤浸润调节性 T 细胞中的 CCR8 信号传导
摘要：人类CC趋化因子受体8（CCR8）在肿瘤浸润调节性T细胞（TITR）上特异性表达，是癌症免疫治疗的一个有前景的药物靶点。然而，CCR8 信号传导在 TITR 生物学中的作用以及 CCR8 小分子拮抗剂作为 TITR 靶向免疫疗法的有效性仍然是持续争论的主题。在这项工作中，我们通过在含有肿瘤细胞条件培养基、CD3/CD28 激活剂、白介素-2 和 1α,25-二羟基维生素 D3 的培养基中培养外周血单核细胞衍生的调节性 T 细胞，生成了一种新型的 TITR 细胞模型。该细胞模型（命名为 TITR 模拟物）高度稳定地表达一系列 TITR 标志分子，包括 CCR8、FOXP3、CD30、CD39、CD134、CD137、TIGIT 和 Tim-3。此外，TITR 模拟物显示出强大的体外免疫抑制活性。为了揭示 CCR8 在 TITR 模拟物中的功能作用，进行了趋化性测定，结果显示 CCR8 特异性地向 CCL1（CCR8 的天然趋化因子激动剂）强烈迁移。然而，CCR8 信号的刺激（用 CCL1）或阻断（用小分子拮抗剂 NS-15）并不影响 TITR 模拟物的免疫抑制活性、增殖和存活。总的来说，我们的工作提供了一种体外生成 TITR 模拟物的方法，可用于研究 TITR 生物学并评估针对 TITR 的候选药物。此外，我们的研究结果表明 CCR8 信号传导主要调节这些细胞的迁移。
更新日期：2024-01-17
Cancer Immunology Immunotherapy Pub Date : 2024-01-17 , DOI: 10.1007/s00262-023-03607-z Libao Liu 1 , Laurie Rangan 2 , Nathan Vanalken 1 , Qianqian Kong 1 , Susan Schlenner 2 , Steven De Jonghe 1 , Dominique Schols 1 , Tom Van Loy 1
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中文翻译：
开发细胞模型来研究肿瘤浸润调节性 T 细胞中的 CCR8 信号传导
摘要：人类CC趋化因子受体8（CCR8）在肿瘤浸润调节性T细胞（TITR）上特异性表达，是癌症免疫治疗的一个有前景的药物靶点。然而，CCR8 信号传导在 TITR 生物学中的作用以及 CCR8 小分子拮抗剂作为 TITR 靶向免疫疗法的有效性仍然是持续争论的主题。在这项工作中，我们通过在含有肿瘤细胞条件培养基、CD3/CD28 激活剂、白介素-2 和 1α,25-二羟基维生素 D3 的培养基中培养外周血单核细胞衍生的调节性 T 细胞，生成了一种新型的 TITR 细胞模型。该细胞模型（命名为 TITR 模拟物）高度稳定地表达一系列 TITR 标志分子，包括 CCR8、FOXP3、CD30、CD39、CD134、CD137、TIGIT 和 Tim-3。此外，TITR 模拟物显示出强大的体外免疫抑制活性。为了揭示 CCR8 在 TITR 模拟物中的功能作用，进行了趋化性测定，结果显示 CCR8 特异性地向 CCL1（CCR8 的天然趋化因子激动剂）强烈迁移。然而，CCR8 信号的刺激（用 CCL1）或阻断（用小分子拮抗剂 NS-15）并不影响 TITR 模拟物的免疫抑制活性、增殖和存活。总的来说，我们的工作提供了一种体外生成 TITR 模拟物的方法，可用于研究 TITR 生物学并评估针对 TITR 的候选药物。此外，我们的研究结果表明 CCR8 信号传导主要调节这些细胞的迁移。
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