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ZBTB7B is a permissive regulator of hepatocellular carcinoma initiation by repressing c-Jun expression and function
Cell Death & Disease ( IF 8.1 ) Pub Date : 2024-01-15 , DOI: 10.1038/s41419-024-06441-y
Yue Zhu 1 , Qinqin Wang 2 , Xinyu Xie 1 , Cuihong Ma 1 , Yuemei Qiao 1 , Yu Zhang 3 , Yanjun Wu 1 , Yuan Gao 1 , Jing Jiang 4 , Xin Liu 3 , Jianfeng Chen 1, 5 , Chen Li 2 , Gaoxiang Ge 1
Abstract Hepatocarcinogenesis is a multi-step process. However, the regulators of hepatocellular carcinoma (HCC) initiation are understudied. Adult liver-specific gene expression was globally downregulated in HCC. We hypothesize that adult liver-specific genes, especially adult liver-enriched transcription factors may exert tumor-suppressive functions in HCC. In this study, we identify ZBTB7B, an adult liver-enriched transcription factor as a permissive regulator of HCC initiation. ZBTB7B is highly expressed in hepatocytes in adult livers, compared to fetal livers. To evaluate the functions of ZBTB7B in hepatocarcinogenesis, we performed hepatocyte-specific ZBTB7B knockout in hydrodynamic oncogene transfer-induced mouse liver cancer models. Hepatocyte-specific knockout of ZBTB7B promotes activated Akt and N-Ras-induced HCC development. Moreover, ZBTB7B deficiency sensitizes hepatocytes to a single oncogene Akt-induced oncogenic transformation and HCC initiation, which is otherwise incompetent in inducing HCC. ZBTB7B deficiency accelerates HCC initiation by down-regulating adult liver-specific gene expression and priming livers to a fetal-like state. The molecular mechanism underlying ZBTB7B functions in hepatocytes was investigated by integrated transcriptomic, phosphoproteomic, and chromatin immunoprecipitation-sequencing analyses. Integrative multi-omics analyses identify c-Jun as the core signaling node in ZBTB7B-deficient liver cancer initiation. c-Jun is a direct target of ZBTB7B essential to accelerated liver cancer initiation in ZBTB7B-deficient livers. Knockdown of c-Jun expression or dominant negative c-Jun expression delays HCC development in ZBTB7B-deficient livers. In addition, ZBTB7B competes with c-Jun for chromatin binding. Ectopic ZBTB7B expression attenuates the tumor-promoting functions of c-Jun. Expression of ZBTB7B signature, composed of 140 genes co-regulated by ZBTB7B and c-Jun, is significantly downregulated in early-stage HCCs compared to adjacent normal tissues, correlates to liver-specific gene expression, and is associated with good prognosis in human HCC. Thus, ZBTB7B functions as a permissive regulator of HCC initiation by directly regulating c-Jun expression and function.
中文翻译：
ZBTB7B 通过抑制 c-Jun 表达和功能来调节肝细胞癌的发生
摘要肝癌发生是一个多步骤的过程。然而，肝细胞癌（HCC）发生的调节因素尚未得到充分研究。成人肝脏特异性基因表达在 HCC 中全面下调。我们假设成人肝脏特异性基因，尤其是成人肝脏富含的转录因子可能在 HCC 中发挥肿瘤抑制功能。在这项研究中，我们确定了 ZBTB7B（一种成人肝脏富集的转录因子）作为 HCC 发生的许可调节因子。与胎儿肝脏相比，ZBTB7B 在成人肝脏的肝细胞中高度表达。为了评估 ZBTB7B 在肝癌发生中的功能，我们在水动力致癌基因转移诱导的小鼠肝癌模型中进行了肝细胞特异性 ZBTB7B 敲除。肝细胞特异性敲除 ZBTB7B 可促进激活的 Akt 和 N-Ras 诱导的 HCC 发展。此外，ZBTB7B 缺陷使肝细胞对单一致癌基因 Akt 诱导的致癌转化和 HCC 起始敏感，否则无法诱导 HCC。 ZBTB7B 缺陷通过下调成人肝脏特异性基因表达并使肝脏进入胎儿样状态来加速 HCC 的发生。通过综合转录组学、磷酸蛋白质组学和染色质免疫沉淀测序分析，研究了 ZBTB7B 在肝细胞中功能的分子机制。综合多组学分析确定 c-Jun 是 ZBTB7B 缺陷型肝癌发生的核心信号传导节点。 c-Jun 是 ZBTB7B 的直接靶标，对于加速 ZBTB7B 缺陷肝脏中肝癌的发生至关重要。 c-Jun 表达的敲低或显性失活 c-Jun 表达可延迟 ZBTB7B 缺陷肝脏中 HCC 的发展。此外，ZBTB7B 与 c-Jun 竞争染色质结合。 异位 ZBTB7B 表达减弱了 c-Jun 的促肿瘤功能。 ZBTB7B 特征由 ZBTB7B 和 c-Jun 共同调节的 140 个基因组成，与邻近正常组织相比，在早期 HCC 中表达显着下调，与肝脏特异性基因表达相关，并与人类 HCC 的良好预后相关。因此，ZBTB7B 通过直接调节 c-Jun 表达和功能，充当 HCC 起始的许可调节因子。
更新日期：2024-01-15
Cell Death & Disease ( IF 8.1 ) Pub Date : 2024-01-15 , DOI: 10.1038/s41419-024-06441-y
Yue Zhu 1 , Qinqin Wang 2 , Xinyu Xie 1 , Cuihong Ma 1 , Yuemei Qiao 1 , Yu Zhang 3 , Yanjun Wu 1 , Yuan Gao 1 , Jing Jiang 4 , Xin Liu 3 , Jianfeng Chen 1, 5 , Chen Li 2 , Gaoxiang Ge 1
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中文翻译：
ZBTB7B 通过抑制 c-Jun 表达和功能来调节肝细胞癌的发生
摘要肝癌发生是一个多步骤的过程。然而，肝细胞癌（HCC）发生的调节因素尚未得到充分研究。成人肝脏特异性基因表达在 HCC 中全面下调。我们假设成人肝脏特异性基因，尤其是成人肝脏富含的转录因子可能在 HCC 中发挥肿瘤抑制功能。在这项研究中，我们确定了 ZBTB7B（一种成人肝脏富集的转录因子）作为 HCC 发生的许可调节因子。与胎儿肝脏相比，ZBTB7B 在成人肝脏的肝细胞中高度表达。为了评估 ZBTB7B 在肝癌发生中的功能，我们在水动力致癌基因转移诱导的小鼠肝癌模型中进行了肝细胞特异性 ZBTB7B 敲除。肝细胞特异性敲除 ZBTB7B 可促进激活的 Akt 和 N-Ras 诱导的 HCC 发展。此外，ZBTB7B 缺陷使肝细胞对单一致癌基因 Akt 诱导的致癌转化和 HCC 起始敏感，否则无法诱导 HCC。 ZBTB7B 缺陷通过下调成人肝脏特异性基因表达并使肝脏进入胎儿样状态来加速 HCC 的发生。通过综合转录组学、磷酸蛋白质组学和染色质免疫沉淀测序分析，研究了 ZBTB7B 在肝细胞中功能的分子机制。综合多组学分析确定 c-Jun 是 ZBTB7B 缺陷型肝癌发生的核心信号传导节点。 c-Jun 是 ZBTB7B 的直接靶标，对于加速 ZBTB7B 缺陷肝脏中肝癌的发生至关重要。 c-Jun 表达的敲低或显性失活 c-Jun 表达可延迟 ZBTB7B 缺陷肝脏中 HCC 的发展。此外，ZBTB7B 与 c-Jun 竞争染色质结合。 异位 ZBTB7B 表达减弱了 c-Jun 的促肿瘤功能。 ZBTB7B 特征由 ZBTB7B 和 c-Jun 共同调节的 140 个基因组成，与邻近正常组织相比，在早期 HCC 中表达显着下调，与肝脏特异性基因表达相关，并与人类 HCC 的良好预后相关。因此，ZBTB7B 通过直接调节 c-Jun 表达和功能，充当 HCC 起始的许可调节因子。
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