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通过综合筛选漏斗鉴定和评估针对 dNTP 酶 SAMHD1 的小分子抑制剂
iScience ( IF 4.6 ) Pub Date : 2024-01-13 , DOI: 10.1016/j.isci.2024.108907
Si Min Zhang 1 , Cynthia B J Paulin 1 , Huazhang Shu 1 , Miriam Yagüe-Capilla 1 , Maurice Michel 1 , Petra Marttila 1 , Florian Ortis 1 , Henri Colyn Bwanika 1 , Christopher Dirks 1 , Rajagopal Papagudi Venkatram 1 , Elisée Wiita 1 , Ann-Sofie Jemth 1 , Ingrid Almlöf 1 , Olga Loseva 1 , Femke M Hormann 1 , Tobias Koolmeister 1 , Erika Linde 1 , Sun Lee 1 , Sabin Llona-Minguez 1 , Martin Haraldsson 2 , Hanna Axelsson 2 , Kia Strömberg 1 , Evert J Homan 1 , Martin Scobie 1 , Thomas Lundbäck 2 , Thomas Helleday 1, 3 , Sean G Rudd 1
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SAMHD1 是一种控制核苷酸池稳态的 dNTP 三磷酸水解酶，可以解毒化疗代谢物，控制其临床反应。为了了解 SAMHD1 生物学并研究靶向 SAMHD1 作为当前化疗新辅助治疗的潜力，我们着手发现选择性小分子抑制剂。在这里，我们报告了一个发现管道，其中包括生化筛选活动和一组互补的生化、生物物理和基于细胞的读数，用于对筛选输出进行严格表征。鉴定的小分子 TH6342 和类似物，伴随着无活性对照 TH7126，对生理和肿瘤药物衍生底物均表现出特异性、低 μM 效力。通过将动力学研究与热转移测定相结合，我们揭示了 TH6342 和类似物的抑制机制，它们参与前四聚体 SAMHD1 并阻止寡聚化和变构激活，而不占用核苷酸结合口袋。总而言之，我们的研究使针对 SAMHD1 的抑制模式多样化，此处报道的发现管道代表了未来 SAMHD1 抑制剂开发的全面框架。
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