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发现有效的 SOS1 PROTAC，对 NCI-H358 肿瘤细胞具有有效的体外/体内抗肿瘤活性
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-01-11 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c02135 Xudong Pang 1, 2 , Dawei Cui 2 , Binhua Lv 2 , Cheng-Yun Wang 1
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直接靶向的 KRAS 抑制剂目前面临耐药性问题，而 SOS1 抑制剂与 KRAS 抑制剂的联合应用可能会部分解决这一问题。然而，这种组合仍可能具有一定的缓解耐药性的潜力。相比之下，SOS1 PROTAC 在通过降解 SOS1 蛋白解决耐药问题方面可能具有广阔的应用前景。在此，我们报告了新型 SOS1 PROTAC 的发现及其体外和体内抗肿瘤活性。体外研究表明，degrader 4对 NCI-H358 细胞的增殖有很强的抑制作用，IC 50为 5 nM，并且显着降解 SOS1 蛋白，DC 50为 13 nM。在 NCI-H358 异种移植模型中，降解剂4表现出显着的抗肿瘤活性，30 mg/kg bid 时的 TGI TV值为 58.8%。 PK 和安全性概况也支持 degrader 4作为有效的工具化合物进行进一步研究。
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