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发现 Darovasertib (NVP-LXS196)，一种用于治疗转移性葡萄膜黑色素瘤的泛 PKC 抑制剂
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-01-10 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c02002 Michael Visser 1 , Julien P. N. Papillon 1 , Michael Luzzio 1 , Matthew J. LaMarche 1 , Jianmei Fan 1 , Walter Michael 1 , David Wang 1 , Alan Zhang 1 , Christopher Straub 1 , Simon Mathieu 1 , Mitsunori Kato 1 , Mark Palermo 1 , Christine Chen 1 , Timothy Ramsey 1 , Carol Joud 1 , Rosemary Barrett 1 , Anthony Vattay 1 , Ribo Guo 1 , Anka Bric 1 , Franklin Chung 1 , Guiqing Liang 1 , Michael J. Romanowski 1 , Joni Lam 1 , Sanjeev Thohan 1 , Faraj Atassi 1 , Andrew Wylie 1 , Vesselina G. Cooke 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-01-10 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c02002 Michael Visser 1 , Julien P. N. Papillon 1 , Michael Luzzio 1 , Matthew J. LaMarche 1 , Jianmei Fan 1 , Walter Michael 1 , David Wang 1 , Alan Zhang 1 , Christopher Straub 1 , Simon Mathieu 1 , Mitsunori Kato 1 , Mark Palermo 1 , Christine Chen 1 , Timothy Ramsey 1 , Carol Joud 1 , Rosemary Barrett 1 , Anthony Vattay 1 , Ribo Guo 1 , Anka Bric 1 , Franklin Chung 1 , Guiqing Liang 1 , Michael J. Romanowski 1 , Joni Lam 1 , Sanjeev Thohan 1 , Faraj Atassi 1 , Andrew Wylie 1 , Vesselina G. Cooke 1
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葡萄膜黑色素瘤（UM）是成人眼中最常见的原发性眼内恶性肿瘤。尽管对原发性 UM 进行了积极的局部治疗，但转移的发生很常见，并且没有针对转移性疾病的有效治疗方案。UM 样本的遗传分析揭示了 Gq α 亚基 GNAQ 和 GNA11 中存在相互排斥的激活突变。组成型活性 Gq α 亚基的关键下游靶标之一是蛋白激酶 C (PKC) 信号通路。在此，我们描述了 darovasertib (NVP-LXS196) 的发现，这是一种具有高全激酶组选择性的有效泛 PKC 抑制剂。先导系列针对激酶和脱靶选择性进行了优化，以提供在临床前物种中快速吸收和良好耐受的化合物。LXS196 正在临床中作为单一疗法以及与其他药物联合治疗葡萄膜黑色素瘤 (UM)，包括原发性 UM 和转移性葡萄膜黑色素瘤 (MUM) 进行研究。
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更新日期：2024-01-10
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