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TDP-43 慢性缺陷通过影响 R 环和 5hmC 串扰导致转座元件和基因表达失调
Cell Reports ( IF 7.5 ) Pub Date : 2024-01-06 , DOI: 10.1016/j.celrep.2023.113662
Yingzi Hou 1 , Yangping Li 1 , Jian-Feng Xiang 1 , Kedamawit Tilahun 2 , Jie Jiang 2 , Victor G Corces 1 , Bing Yao 1
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TDP-43 是一种 RNA/DNA 结合蛋白，可在多种脑部疾病中形成聚集体。 TDP-43 参与 RNA 代谢的许多方面，但其在调节基因和转座元件 (TE) 方面的分子作用尚未得到广泛探索。慢性 TDP-43 敲低会损害细胞增殖和细胞对 DNA 损伤的反应。在分子水平上，TDP-43 慢性缺乏通过同时改变基因体中 R 环和 5-羟甲基胞嘧啶 (5hmC) 之间的串扰以及远程增强子/启动子相互作用，从而影响局部或远端的基因表达。此外，TDP-43 敲低通过以位点特异性方式影响 R 环和 5hmC 稳态，诱导大量与疾病相关的 TE 激活。总之，我们的研究结果强调了 TDP-43 在调节编码基因、远端调控元件和 TE 中 R-loop-5hmC 协调中的基因组作用，提出了蛋白质病对神经退行性疾病病因学贡献的一般而广泛的分子机制。
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