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靶向 BRM (SMARCA2) 的 PROTAC 比 BRG1 (SMARCA4) 具有选择性体内降解作用，并且在 BRG1 突变异种移植肿瘤模型中具有活性
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-01-05 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c01781
Michael Berlin 1 , Jennifer Cantley 1 , Mark Bookbinder 1 , Elizabeth Bortolon 1 , Fabio Broccatelli 2 , Greg Cadelina 1 , Emily W Chan 2 , Huifen Chen 2 , Xin Chen 1 , Yunxing Cheng 3 , Tommy K Cheung 2 , Kim Davenport 1 , Dean DiNicola 1 , Debbie Gordon 1 , Brian D Hamman 1 , Alicia Harbin 1 , Roy Haskell 1 , Mingtao He 3 , Alison J Hole 4 , Thomas Januario 2 , Philip S Kerry 4 , Stefan G Koenig 2 , Limei Li 3 , Mark Merchant 2 , Inmaculada Pérez-Dorado 4 , Jennifer Pizzano 1 , Connor Quinn 1 , Christopher M Rose 2 , Emma Rousseau 1 , Leofal Soto 1 , Leanna R Staben 2 , Hongming Sun 3 , Qingping Tian 2 , Jing Wang 1 , Weifeng Wang 3 , Crystal S Ye 2 , Xiaofen Ye 2 , Penghong Zhang 3 , Yuhui Zhou 2 , Robert Yauch 2 , Peter S Dragovich 2
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描述了在基于 SW1573 细胞的实验中有效降解 BRM 蛋白（也称为 SMARCA2）的 VHL 结合蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 的鉴定。这些分子对 BRM 的降解选择性比密切相关的旁系同源蛋白 BRG1 (SMARCA4) 高 10 至 100 倍。它们还选择性地损害 H1944“BRG1 突变”NSCLC 细胞系的增殖，该细胞系缺乏功能性 BRG1 蛋白，因此与野生型 Calu6 细胞系相比，其生长高度依赖于 BRM。使用一组化合物进行的体内实验鉴定出 PROTAC 能够有效且选择性地降解 Calu6 和/或 HCC2302 BRG1 突变 NSCLC 异种移植模型中的 BRM，并且还在后一个系统中提供抗肿瘤功效。随后的 PK/PD 分析确定需要实现强 BRM 降解 (>95%)，以便在体内触发有意义的抗肿瘤活性。与 BRM 控制转录的两个基因（ PLAU和KRT80 ）相关的 mRNA 肿瘤内定量也支持这一结论。
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