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Discovery of a novel lead characterized by a stilbene-extended scaffold against sepsis as soluble epoxide hydrolase inhibitors
European Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.0 ) Pub Date : 2024-01-03 , DOI: 10.1016/j.ejmech.2023.116113 Zi-Qiang Feng 1 , Jing Ding 1 , Min-Zhen Zhu 2 , Wei-Song Xie 1 , Rui-Chen Liu 1 , Si-Si Liu 1 , Si-Meng Liu 1 , Ming-Jia Yu 1 , Xin-Hong Zhu 2 , Jian-Hua Liang 1
European Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.0 ) Pub Date : 2024-01-03 , DOI: 10.1016/j.ejmech.2023.116113 Zi-Qiang Feng 1 , Jing Ding 1 , Min-Zhen Zhu 2 , Wei-Song Xie 1 , Rui-Chen Liu 1 , Si-Si Liu 1 , Si-Meng Liu 1 , Ming-Jia Yu 1 , Xin-Hong Zhu 2 , Jian-Hua Liang 1
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Recently, some inhibitors of soluble epoxide hydrolase (sEH) showed limited potential in treating sepsis by increasing survival time, but they have unfortunately failed to improve survival rates. In this study, we initially identified a new hit , belonging to a natural skeleton known as stilbene and having an IC of 644 nM on inhibiting murine sEH. Natural scaffold-based sEH inhibitors are paid less attention. A combination of structure-activity relationships (SARs)-guided structural optimization and computer-aided skeleton growth led to a highly effective lead compound (IC: 4.0 nM). The dose-response study indicated that (at doses of 0.5–5 mg/kg, ip.) significantly increased survival rates and survival time by reducing the levels of the inflammatory factors TNF-α and IL-6 in the liver. Interestingly, exhibited much higher accumulation in the liver than in plasma (AUC ratio: 175). In addition, exhibits equal IC50 value (1.5 nM) on inhibiting human sEH as EC5026 (1.7 nM). In conclusion, the natural scaffold-extended sEH inhibitor has the potential to become a new promising lead for addressing the unmet medical need in sepsis treatment, which highlighted the importance of natural skeleton in developing sEH inhibitors.
中文翻译：
发现一种新的先导化合物，其特征是二苯乙烯延伸支架作为可溶性环氧化物水解酶抑制剂来对抗脓毒症
最近，一些可溶性环氧化物水解酶（sEH）抑制剂通过延长生存时间来治疗脓毒症的潜力有限，但不幸的是它们未能提高生存率。在这项研究中，我们最初鉴定了一个新的靶点，属于一种名为二苯乙烯的天然骨架，抑制小鼠 sEH 的 IC 值为 644 nM。基于天然支架的 sEH 抑制剂受到的关注较少。构效关系 (SAR) 引导的结构优化和计算机辅助骨架生长的结合产生了高效的先导化合物 (IC50: 4.0 nM)。剂量反应研究表明（腹腔注射剂量为 0.5-5 mg/kg）可通过降低肝脏中炎症因子 TNF-α 和 IL-6 的水平显着提高存活率和存活时间。有趣的是，肝脏中的蓄积量远高于血浆中的蓄积量（AUC 比率：175）。此外，在抑制人 sEH 方面，其 IC50 值 (1.5 nM) 与 EC5026 (1.7 nM) 相同。总之，天然支架延伸的 sEH 抑制剂有潜力成为解决脓毒症治疗中未满足的医疗需求的新的有前景的先导药物，这凸显了天然骨架在开发 sEH 抑制剂中的重要性。
更新日期：2024-01-03
中文翻译：
发现一种新的先导化合物，其特征是二苯乙烯延伸支架作为可溶性环氧化物水解酶抑制剂来对抗脓毒症
最近，一些可溶性环氧化物水解酶（sEH）抑制剂通过延长生存时间来治疗脓毒症的潜力有限，但不幸的是它们未能提高生存率。在这项研究中，我们最初鉴定了一个新的靶点，属于一种名为二苯乙烯的天然骨架，抑制小鼠 sEH 的 IC 值为 644 nM。基于天然支架的 sEH 抑制剂受到的关注较少。构效关系 (SAR) 引导的结构优化和计算机辅助骨架生长的结合产生了高效的先导化合物 (IC50: 4.0 nM)。剂量反应研究表明（腹腔注射剂量为 0.5-5 mg/kg）可通过降低肝脏中炎症因子 TNF-α 和 IL-6 的水平显着提高存活率和存活时间。有趣的是，肝脏中的蓄积量远高于血浆中的蓄积量（AUC 比率：175）。此外，在抑制人 sEH 方面，其 IC50 值 (1.5 nM) 与 EC5026 (1.7 nM) 相同。总之，天然支架延伸的 sEH 抑制剂有潜力成为解决脓毒症治疗中未满足的医疗需求的新的有前景的先导药物，这凸显了天然骨架在开发 sEH 抑制剂中的重要性。
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