当前位置：
X-MOL 学术
›
J. Med. Chem.
›
论文详情
Our official English website, www.x-mol.net, welcomes your
feedback! (Note: you will need to create a separate account there.)
Discovery of Potent, Orally Bioavailable, Tricyclic NLRP3 Inhibitors
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-01-04 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c02098 Juraj Velcicky 1 , Philipp Janser 1 , Nina Gommermann 1 , Silke Brenneisen 1 , Slavica Ilic 1 , Eric Vangrevelinghe 1 , Nikolaus Stiefl 1 , Andreas Boettcher 1 , Christelle Arnold 1 , Claire Malinverni 1 , Janet Dawson 1 , Renata Murgasova 1 , Sandrine Desrayaud 1 , Karen Beltz 1 , Alexandra Hinniger 1 , Carien Dekker 1 , Christopher J Farady 1 , Angela Mackay 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-01-04 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c02098 Juraj Velcicky 1 , Philipp Janser 1 , Nina Gommermann 1 , Silke Brenneisen 1 , Slavica Ilic 1 , Eric Vangrevelinghe 1 , Nikolaus Stiefl 1 , Andreas Boettcher 1 , Christelle Arnold 1 , Claire Malinverni 1 , Janet Dawson 1 , Renata Murgasova 1 , Sandrine Desrayaud 1 , Karen Beltz 1 , Alexandra Hinniger 1 , Carien Dekker 1 , Christopher J Farady 1 , Angela Mackay 1
Affiliation
|
NLRP3 is a molecular sensor recognizing a wide range of danger signals. Its activation leads to the assembly of an inflammasome that allows for activation of caspase-1 and subsequent maturation of IL-1β and IL-18, as well as cleavage of Gasdermin-d and pyroptotic cell death. The NLRP3 inflammasome has been implicated in a plethora of diseases including gout, type 2 diabetes, atherosclerosis, Alzheimer’s disease, and cancer. In this publication, we describe the discovery of a novel, tricyclic, NLRP3-binding scaffold by high-throughput screening. The hit (1) could be optimized into an advanced compound NP3–562 demonstrating excellent potency in human whole blood and full inhibition of IL-1β release in a mouse acute peritonitis model at 30 mg/kg po dose. An X-ray structure of NP3–562 bound to the NLRP3 NACHT domain revealed a unique binding mode as compared to the known sulfonylurea-based inhibitors. In addition, NP3–562 shows also a good overall development profile.
中文翻译：
发现有效的、口服生物可利用的三环 NLRP3 抑制剂
NLRP3 是一种分子传感器，可识别多种危险信号。它的激活导致炎症小体的组装，从而激活 caspase-1 并随后使 IL-1β 和 IL-18 成熟，以及 Gasdermin -d裂解和焦亡细胞死亡。 NLRP3 炎症小体与多种疾病有关，包括痛风、2 型糖尿病、动脉粥样硬化、阿尔茨海默病和癌症。在本出版物中，我们描述了通过高通量筛选发现的一种新型三环 NLRP3 结合支架。命中 ( 1 ) 可以优化为先进的化合物NP3-562 ，在人全血中表现出优异的效力，并在小鼠急性腹膜炎模型中以 30 mg/kg 口服剂量完全抑制 IL-1β 释放。与已知的磺酰脲类抑制剂相比， NP3-562与 NLRP3 NAACHT 结构域结合的 X 射线结构揭示了独特的结合模式。此外， NP3-562也显示出良好的整体发展概况。
更新日期：2024-01-04
中文翻译：
发现有效的、口服生物可利用的三环 NLRP3 抑制剂
NLRP3 是一种分子传感器，可识别多种危险信号。它的激活导致炎症小体的组装，从而激活 caspase-1 并随后使 IL-1β 和 IL-18 成熟，以及 Gasdermin -d裂解和焦亡细胞死亡。 NLRP3 炎症小体与多种疾病有关，包括痛风、2 型糖尿病、动脉粥样硬化、阿尔茨海默病和癌症。在本出版物中，我们描述了通过高通量筛选发现的一种新型三环 NLRP3 结合支架。命中 ( 1 ) 可以优化为先进的化合物NP3-562 ，在人全血中表现出优异的效力，并在小鼠急性腹膜炎模型中以 30 mg/kg 口服剂量完全抑制 IL-1β 释放。与已知的磺酰脲类抑制剂相比， NP3-562与 NLRP3 NAACHT 结构域结合的 X 射线结构揭示了独特的结合模式。此外， NP3-562也显示出良好的整体发展概况。
京公网安备 11010802027423号