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从命中到先导:用于治疗炎症性疾病的受体相互作用蛋白激酶 1 (RIPK1) 新型选择性抑制剂的基于结构的优化
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2023-12-30 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c02102
Liting Zhang 1 , Yueshan Li 1, 2 , Chenyu Tian 1 , Ruicheng Yang 1 , Yifei Wang 1 , Haixing Xu 1 , Qiucheng Zhu 1 , Shasha Chen 1 , Linli Li 3 , Shengyong Yang 1, 2
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受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1)是细胞坏死性凋亡的关键调节因子,被认为是坏死性凋亡相关适应症的重要治疗靶点。在此,我们报告了一系列共晶5-取代-吲哚-3-甲酰胺衍生物的结构优化和构效关系研究。优先化合物10b对 RIPK1 表现出低纳摩尔 IC 50值,并表现出良好的激酶选择性。基于其共晶结构, 10b占据 RIPK1 的变构和 ATP 结合口袋,使其成为 RIPK1 的有效双模式抑制剂。在体外, 10b对细胞坏死性凋亡具有有效的保护作用。化合物10b还在 TNFα 诱导的全身炎症反应综合征 (SIRS) 模型和咪喹莫特 (IMQ) 诱导的银屑病模型中提供强大的保护。它还表现出良好的药代动力学特性和低毒性。总体而言, 10b是一种很有前景的先导化合物,可用于针对 RIPK1 的药物发现,值得进一步研究。
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