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开发基于 7-氮杂吲哚支架的有效、选择性 ULK1/2 抑制剂，具有良好的体内特性
European Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.0 ) Pub Date : 2023-12-29 , DOI: 10.1016/j.ejmech.2023.116101
Alisa Morozova 1 , Sean Chin Chan 1 , Simon Bayle 1 , Luxin Sun 1 , Dylan Grassie 1 , Anna Iermolaieva 1 , Mahalakshmi N Kalaga 1 , Sylvia Frydman 1 , Samer Sansil 1 , Ernst Schönbrunn 1 , Derek Duckett 1 , Andrii Monastyrskyi 1
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UNC-51 样激酶-1 (ULK1) 是自噬途径的中央上游调节因子之一，是开发消除自噬和探索潜在治疗途径的分子探针的关键靶标。在此，我们报告了基于 7-氮杂吲哚支架的选择性、有效且具有细胞活性的 ULK1/2 抑制剂的发现、结构-活性以及结构-性质关系。利用基于结构的药物设计，我们开发了一系列对 ULK1/2 具有优异结合亲和力和生化活性的类似物 (IC < 25 nM)。通过使用 ULK1 NanoBRET 细胞内激酶测定来验证这些化合物的细胞靶点参与。值得注意的是，我们已经成功解析了与 ULK1 活性位点结合的先导化合物 的晶体结构。此外，与已知的KRAS→RAF→MEK→ERK通路抑制剂（例如曲美替尼）的联合治疗在H2030（KRAS）细胞系中显示出有希望的协同效应。最后，我们的研究结果强调了抑制饥饿/刺激诱导的自噬流的潜力，以及基于其药代动力学特性的研究的适用性。
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