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6-(4-苯基哌嗪-1-基)吡啶-3-羧昔酰胺和化学类似物对 C1s 蛋白酶和经典补体途径的抑制

The Journal of Immunology ( IF 3.6 ) Pub Date : 2023-12-27 , DOI: 10.4049/jimmunol.2300630
Xin Xu 1 , Timothy J Herdendorf 1 , Huiquan Duan 1 , Denise L Rohlik 2 , Sourav Roy 2 , Hinman Zhou 3 , Haya Alkhateeb 3 , Sanjay Khandelwal 4 , Qilong Zhou 5 , Ping Li 5 , Gowthami M Arepally 4 , John K Walker 3, 6 , Brandon L Garcia 2 , Brian V Geisbrecht 1
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摘要 经典途径 (CP) 是启动补体活性的有效机制,是许多补体介导的疾病的病理驱动因素。CP 是通过激活补体成分 C1 启动的,补体成分 C1 由与蛋白酶 C1r 和 C1s 的四聚体组装结合的模式识别分子 C1q 组成。酶活性 C1s 为下游 CP 成分 C4 和 C2 的切割提供了催化基础,因此是 CP 驱动疾病治疗干预的有吸引力的靶标。尽管 FDA 已批准抗 C1s mAb,但鉴定小分子 C1s 抑制剂仍是重中之重。在这项研究中,我们将 6-(4-苯基哌嗪-1-基)吡啶-3-羧酰酰胺 (A1) 描述为 C1s 的选择性竞争性抑制剂。A1 是通过虚拟筛选与 C1s 底物识别位点相互作用的小分子来识别的。随后的功能研究表明,A1 剂量依赖性地抑制肝素诱导的免疫复合物的 CP 激活、CP 驱动的 Ab 致敏绵羊红细胞裂解、通路特异性 ELISA 中的 CP 激活以及 C1 裂解 C2。生化实验表明,A1 以 ∼9.8 μM 的 Kd 直接与 C1 结合,并以 ∼5.8 μM 的抑制常数 (Ki) 竞争性抑制其活性。1.8 Å 分辨率的晶体结构揭示了 A1 抑制 C1s 的物理基础,并提供了有关 A1 支架的结构-活性关系的信息,这得到了一组 A1 类似物评估的支持。综上所述,我们的工作将 A1 确定为一类新的小分子 C1s 抑制剂,并为开发越来越有效和选择性的 A1 类似物奠定了基础,用于研究和治疗目的。




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更新日期:2023-12-27
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