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与异常信号传导相关的 EPHB4 SAM 结构域变异与淋巴相关的胎儿水肿和面部畸形有关
Clinical Genetics ( IF 2.9 ) Pub Date : 2023-12-27 , DOI: 10.1111/cge.14467
Kara Vanden Broek 1 , Jae-Ryeon Ryu 1, 2, 3 , Renee Perrier 1, 2 , Amanda V Tyndall 2 , Sarah J Childs 1, 2, 3 , Ping Yee Billie Au 1, 2
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EPHB4（肝配蛋白 B 型受体 4）是一种跨膜酪氨酸激酶受体，已在患有各种血管异常的个体中发现变异，包括毛细血管畸形-动静脉畸形综合征 2 和淋巴相关（非免疫）胎儿水肿 (LRHF)。在这里，我们鉴定了EPHB4中的两个新变体，它们破坏了两个不相关个体的 SAM 结构域。先证者 1 在 LRHF 表型谱中表现为水肿，先证者 2 在产前表现为大颈项半透明，除了产后检查中的畸形特征外，该现象自发消退。这些是第一个被鉴定的与疾病相关的变体，它们不会破坏 EPHB4 蛋白表达或酪氨酸激酶活性。我们发现 EPHB4 SAM 结构域破坏可导致下游信号传导异常，SAM 结构域的缺失会导致先证者 1 中的 MAPK 信号传导升高，而 SAM 结构域内的错义变异会导致先证者 2 中的细胞增殖增加。该数据强调正常的 EPHB4 功能和血管发育需要功能性 SAM 结构域。
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