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PP2A 抑制剂 SET 通过 Akt 激活促进 mTORC1 和 Bmi1 信号传导,维持癌细胞的集落形成能力

Journal of Biological Chemistry ( IF 4.0 ) Pub Date : 2023-12-22 , DOI: 10.1016/j.jbc.2023.105584
Naoki Kohyanagi 1 , Nao Kitamura 1 , Shunta Ikeda 1 , Shusaku Shibutani 2 , Koichi Sato 1 , Takashi Ohama 1
Affiliation  


蛋白磷酸酶 2A (PP2A) 是一种必需的抑癌基因,其活性在癌细胞中经常受到 SE 易位 (SET) 等内源性 PP2A 抑制蛋白的阻碍。SET/PP2A 轴在癌细胞的集落形成能力以及与此过程相关的 c-Myc 和 E2F1 蛋白的稳定中起关键作用。然而,在骨肉瘤细胞系 HOS 中,SET 敲低 (KD) 抑制集落形成能力,而不影响 c-Myc 和 E2F1。本研究旨在揭示 SET 增强 HOS 细胞集落形成能力的分子机制,并确定它是否泛化到其他癌细胞。转录组分析显示 SET KD 抑制 mTORC1 信号传导。SET KD 抑制 Akt 磷酸化,Akt 磷酸化是 mTORC1 的上游激酶。PP2A 抑制剂阻断了 SET KD 介导的 Akt 和 mTORC1 底物 p70S6K 磷酸化降低。组成型活性的 Akt 恢复了 SET KD 降低的集落形成能力,表明 SET/PP2A/Akt/mTORC1 轴。此外,富集分析强调 Bmi-1(一种多梳组蛋白)受 SET KD 影响。SET KD 通过 Akt 抑制降低 Bmi-1 蛋白,但不通过 mTORC1 抑制降低 Bmi-1 蛋白,外源 Bmi-1 表达挽救了 SET KD 减少的集落形成。8 个癌细胞系中有 4 个表现出 SET KD 降低的 Bmi-1。对这些细胞系的进一步分析表明,Myc 活性在 SET KD 介导的 Bmi-1 降解中发挥作用。这些发现为 SET 调节的集落形成能力的分子机制提供了新的见解,其中涉及 Akt 介导的 mTORC1/p70S6K 和 Bmi-1 信号传导的激活。





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更新日期:2023-12-22
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