<br>吡唑基大环化合物的合成可产生高选择性 MST3 抑制剂,Journal of Medicinal Chemistry

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吡唑基大环化合物的合成可产生高选择性 MST3 抑制剂
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2023-12-21 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c01980
Jennifer Alisa Amrhein _{1,

2} , Lena Marie Berger _{1,

2} , Dimitrios-Ilias Balourdas _{1,

2} , Andreas C Joerger _{1,

2} , Amelie Menge _{1,

2} , Andreas Krämer _{1,

2,

3} , Julia Marie Frischkorn _{1,

2} , Benedict-Tilman Berger _{1,

2} , Lewis Elson _{1,

2} , Astrid Kaiser ₁ , Manfred Schubert-Zsilavecz ₁ , Susanne Müller _{1,

2} , Stefan Knapp _{1,

2,

3} , Thomas Hanke _{1,

2}

Affiliation

MST1、MST2、MST3、MST4 和 YSK1 是哺乳动物不育 20 样丝氨酸/苏氨酸 (MST) 家族的保守成员，可调节增殖和迁移等细胞功能。 MST3 同工酶在调节细胞生长和细胞凋亡中发挥作用，其失调与高级别肿瘤有关。迄今为止，还没有同工型选择性抑制剂可用于验证 MST3 在肿瘤发生中的作用。我们根据混杂抑制剂的结构设计了一系列基于 3-氨基吡唑的大环化合物。通过改变针对溶剂暴露区域的部分并优化连接基，合成了大环 JA310 ( 21c )。 JA310 对 MST3 (EC ₅₀ = 106 nM) 表现出高细胞效力和出色的全激酶组选择性。 MST3-JA310 复合物的晶体结构为与大规模结构重排相关的结合模式提供了有趣的见解。总之，JA310 展示了大环化在设计高选择性抑制剂中的实用性，并提出了第一个 MST3 化学探针。

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更新日期：2023-12-21

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