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Fluorinated Isoindolinone-Based Glucosylceramide Synthase Inhibitors with Low Human Dose Projections
ACS Medicinal Chemistry Letters ( IF 3.5 ) Pub Date : 2023-12-21 , DOI: 10.1021/acsmedchemlett.3c00436 H Marie Loughran 1 , Kathy M Schirripa 1 , Anthony J Roecker 1 , Michael J Breslin 1 , Ling Tong 1 , Kerry L Fillgrove 1 , Yuhsin Kuo 1 , Kelly Bleasby 1 , Hannah Collier 2 , Michael D Altman 3 , Melissa C Ford 1 , Justin A Newman 2 , Robert E Drolet 1 , Mali Cosden 1 , Sarah Jinn 1 , Rosemarie B Flick 1 , Xiaomei Liu 1 , Christina Minnick 1 , Marla L Watt 1 , Wei Lemaire 1 , Christine Burlein 1 , Gregory C Adam 1 , Lauren A Austin 1 , Jacob N Marcus 1 , Sean M Smith 1 , Mark E Fraley 1
ACS Medicinal Chemistry Letters ( IF 3.5 ) Pub Date : 2023-12-21 , DOI: 10.1021/acsmedchemlett.3c00436 H Marie Loughran 1 , Kathy M Schirripa 1 , Anthony J Roecker 1 , Michael J Breslin 1 , Ling Tong 1 , Kerry L Fillgrove 1 , Yuhsin Kuo 1 , Kelly Bleasby 1 , Hannah Collier 2 , Michael D Altman 3 , Melissa C Ford 1 , Justin A Newman 2 , Robert E Drolet 1 , Mali Cosden 1 , Sarah Jinn 1 , Rosemarie B Flick 1 , Xiaomei Liu 1 , Christina Minnick 1 , Marla L Watt 1 , Wei Lemaire 1 , Christine Burlein 1 , Gregory C Adam 1 , Lauren A Austin 1 , Jacob N Marcus 1 , Sean M Smith 1 , Mark E Fraley 1
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Inhibition of glucosylceramide synthase (GCS) has been proposed as a therapeutic strategy for the treatment of Parkinson’s Disease (PD), particularly in patients where glycosphingolipid accumulation and lysosomal impairment are thought to be contributing to disease progression. Herein, we report the late-stage optimization of an orally bioavailable and CNS penetrant isoindolinone class of GCS inhibitors. Starting from advanced lead 1, we describe efforts to identify an improved compound with a lower human dose projection, minimal P-glycoprotein (P-gp) efflux, and acceptable pregnane X receptor (PXR) profile through fluorine substitution. Our strategy involved the use of predicted volume ligand efficiency to advance compounds with greater potential for low human doses down our screening funnel. We also applied minimized electrostatic potentials (Vmin) calculations for hydrogen bond acceptor sites to rationalize P-gp SAR. Together, our strategies enabled the alignment of a lower human dose with reduced P-gp efflux, and favorable PXR selectivity for the discovery of compound 12.
中文翻译：
具有低人体剂量预测的氟化异吲哚酮基葡萄糖神经酰胺合酶抑制剂
抑制葡萄糖神经酰胺合酶（GCS）已被提议作为治疗帕金森病（PD）的一种治疗策略，特别是对于鞘糖脂积累和溶酶体损伤被认为会导致疾病进展的患者。在此，我们报告了口服生物可利用且中枢神经系统渗透性异吲哚酮类 GCS 抑制剂的后期优化。从先进的先导化合物1开始，我们描述了通过氟取代鉴定一种改进的化合物的努力，该化合物具有较低的人体剂量预测、最小的 P-糖蛋白 (P-gp) 外流以及可接受的孕烷 X 受体 (PXR) 特征。我们的策略涉及使用预测的体积配体效率来推进我们的筛选漏斗中具有更大潜力的低人体剂量化合物。我们还对氢键受体位点应用了最小化静电势 ( V min ) 计算，以合理化 P-gp SAR。总之，我们的策略能够将较低的人体剂量与减少的 P-gp 外流结合起来，并为化合物12的发现提供有利的 PXR 选择性。
更新日期：2023-12-21
中文翻译：
具有低人体剂量预测的氟化异吲哚酮基葡萄糖神经酰胺合酶抑制剂
抑制葡萄糖神经酰胺合酶（GCS）已被提议作为治疗帕金森病（PD）的一种治疗策略，特别是对于鞘糖脂积累和溶酶体损伤被认为会导致疾病进展的患者。在此，我们报告了口服生物可利用且中枢神经系统渗透性异吲哚酮类 GCS 抑制剂的后期优化。从先进的先导化合物1开始，我们描述了通过氟取代鉴定一种改进的化合物的努力，该化合物具有较低的人体剂量预测、最小的 P-糖蛋白 (P-gp) 外流以及可接受的孕烷 X 受体 (PXR) 特征。我们的策略涉及使用预测的体积配体效率来推进我们的筛选漏斗中具有更大潜力的低人体剂量化合物。我们还对氢键受体位点应用了最小化静电势 ( V min ) 计算，以合理化 P-gp SAR。总之，我们的策略能够将较低的人体剂量与减少的 P-gp 外流结合起来，并为化合物12的发现提供有利的 PXR 选择性。
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