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Fluorinated Isoindolinone-Based Glucosylceramide Synthase Inhibitors with Low Human Dose Projections
ACS Medicinal Chemistry Letters ( IF 3.5 ) Pub Date : 2023-12-21 , DOI: 10.1021/acsmedchemlett.3c00436
H Marie Loughran 1 , Kathy M Schirripa 1 , Anthony J Roecker 1 , Michael J Breslin 1 , Ling Tong 1 , Kerry L Fillgrove 1 , Yuhsin Kuo 1 , Kelly Bleasby 1 , Hannah Collier 2 , Michael D Altman 3 , Melissa C Ford 1 , Justin A Newman 2 , Robert E Drolet 1 , Mali Cosden 1 , Sarah Jinn 1 , Rosemarie B Flick 1 , Xiaomei Liu 1 , Christina Minnick 1 , Marla L Watt 1 , Wei Lemaire 1 , Christine Burlein 1 , Gregory C Adam 1 , Lauren A Austin 1 , Jacob N Marcus 1 , Sean M Smith 1 , Mark E Fraley 1
ACS Medicinal Chemistry Letters ( IF 3.5 ) Pub Date : 2023-12-21 , DOI: 10.1021/acsmedchemlett.3c00436
H Marie Loughran 1 , Kathy M Schirripa 1 , Anthony J Roecker 1 , Michael J Breslin 1 , Ling Tong 1 , Kerry L Fillgrove 1 , Yuhsin Kuo 1 , Kelly Bleasby 1 , Hannah Collier 2 , Michael D Altman 3 , Melissa C Ford 1 , Justin A Newman 2 , Robert E Drolet 1 , Mali Cosden 1 , Sarah Jinn 1 , Rosemarie B Flick 1 , Xiaomei Liu 1 , Christina Minnick 1 , Marla L Watt 1 , Wei Lemaire 1 , Christine Burlein 1 , Gregory C Adam 1 , Lauren A Austin 1 , Jacob N Marcus 1 , Sean M Smith 1 , Mark E Fraley 1
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Inhibition of glucosylceramide synthase (GCS) has been proposed as a therapeutic strategy for the treatment of Parkinson’s Disease (PD), particularly in patients where glycosphingolipid accumulation and lysosomal impairment are thought to be contributing to disease progression. Herein, we report the late-stage optimization of an orally bioavailable and CNS penetrant isoindolinone class of GCS inhibitors. Starting from advanced lead 1, we describe efforts to identify an improved compound with a lower human dose projection, minimal P-glycoprotein (P-gp) efflux, and acceptable pregnane X receptor (PXR) profile through fluorine substitution. Our strategy involved the use of predicted volume ligand efficiency to advance compounds with greater potential for low human doses down our screening funnel. We also applied minimized electrostatic potentials (Vmin) calculations for hydrogen bond acceptor sites to rationalize P-gp SAR. Together, our strategies enabled the alignment of a lower human dose with reduced P-gp efflux, and favorable PXR selectivity for the discovery of compound 12.
中文翻译：
基于氟化异吲哚酮的葡萄糖神经酰胺合酶抑制剂，具有低人剂量预测
抑制葡萄糖神经酰胺合酶 （GCS） 已被提议作为治疗帕金森病 （PD） 的治疗策略，特别是在鞘糖脂积累和溶酶体损伤被认为导致疾病进展的患者中。在此，我们报告了口服生物可利用和 CNS 渗透性异吲吲啉酮类 GCS 抑制剂的后期优化。从晚期导联 1 开始，我们描述了通过氟取代鉴定具有较低人体剂量投射、最小 P-糖蛋白 （P-gp） 外排和可接受的孕烷 X 受体 （PXR） 谱的改进化合物的努力。我们的策略涉及使用预测的体积配体效率，将具有更大低人剂量潜力的化合物推进到我们的筛选漏斗中。我们还对氢键受体位点应用了最小静电电位 （Vmin） 计算，以合理化 P-gp SAR。总之，我们的策略使较低的人剂量与更少的 P-gp 外排保持一致，并为化合物 12 的发现提供了有利的 PXR 选择性。
更新日期：2023-12-21
中文翻译：
基于氟化异吲哚酮的葡萄糖神经酰胺合酶抑制剂，具有低人剂量预测
抑制葡萄糖神经酰胺合酶 （GCS） 已被提议作为治疗帕金森病 （PD） 的治疗策略，特别是在鞘糖脂积累和溶酶体损伤被认为导致疾病进展的患者中。在此，我们报告了口服生物可利用和 CNS 渗透性异吲吲啉酮类 GCS 抑制剂的后期优化。从晚期导联 1 开始，我们描述了通过氟取代鉴定具有较低人体剂量投射、最小 P-糖蛋白 （P-gp） 外排和可接受的孕烷 X 受体 （PXR） 谱的改进化合物的努力。我们的策略涉及使用预测的体积配体效率，将具有更大低人剂量潜力的化合物推进到我们的筛选漏斗中。我们还对氢键受体位点应用了最小静电电位 （Vmin） 计算，以合理化 P-gp SAR。总之，我们的策略使较低的人剂量与更少的 P-gp 外排保持一致，并为化合物 12 的发现提供了有利的 PXR 选择性。
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