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ZDHHC5介导的NLRP3棕榈酰化促进NLRP3-NEK7相互作用和炎症小体激活
Molecular Cell ( IF 14.5 ) Pub Date : 2023-12-12 , DOI: 10.1016/j.molcel.2023.11.015 Sihao Zheng 1 , Xiangyong Que 2 , Shuxian Wang 1 , Qi Zhou 2 , Xiaoke Xing 1 , Liang Chen 1 , Chunyan Hou 3 , Junfeng Ma 3 , Ping An 4 , Yihan Peng 3 , Yi Yao 1 , Qibin Song 1 , Juanjuan Li 5 , Pingfeng Zhang 1 , Huadong Pei 3
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含有核苷酸结合结构域 (NBD)、富含亮氨酸重复序列 (LRR) 和吡啶结构域 (PYD) 的蛋白 3 (NLRP3) 炎性体是先天免疫反应的关键介质。 NLRP3 如何响应刺激并启动 NLRP3 炎性体的组装尚不完全清楚。在这里,我们发现细胞代谢物棕榈酸酯通过增强其 S-棕榈酰化与脂多糖刺激协同作用来促进 NLRP3 激活。 NLRP3 在 LRR 结构域被锌指和天冬氨酸-组氨酸-组氨酸-半胱氨酸 5 (ZDHHC5) 进行翻译后棕榈酰化,从而促进 NLRP3 炎性体组装和激活。沉默ZDHHC5可阻断 NLRP3 寡聚化、NLRP3-NEK7 相互作用以及大型细胞内 ASC 聚集体的形成,从而导致人类细胞和小鼠中 caspase-1 激活、IL-1β/18 释放和 GSDMD 裂解消失。 ABHD17A使 NLRP3 去棕榈酰化,并且发现 NLRP3 中的一种与人类遗传性疾病相关的突变与 ABHD17A 结合缺陷和过度棕榈酰化有关。此外, Zdhhc5 -/−小鼠在体内表现出有缺陷的 NLRP3 炎性体激活。综上所述,我们的数据揭示了炎症小体组装和激活的内源性机制,并表明 NLRP3 棕榈酰化作为治疗 NLRP3 炎症小体驱动疾病的潜在靶点。
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