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基于 AAV 的基因疗法改善了小鼠模型中 CNS 特异性 GPI 缺陷
Molecular Therapy - Methods & Clinical Development ( IF 4.6 ) Pub Date : 2023-12-14 , DOI: 10.1016/j.omtm.2023.101176 Yoshiko Murakami 1 , Saori Umeshita 1 , Kae Imanishi 1 , Yoshichika Yoshioka 2, 3, 4 , Akinori Ninomiya 5 , Takehiko Sunabori 6 , Shibi Likhite 7 , Masato Koike 6 , Kathrin C Meyer 7, 8 , Taroh Kinoshita 1, 9
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三十个基因参与糖基磷脂酰肌醇 (GPI) 锚定蛋白的生物合成和修饰，这些基因的缺陷会导致遗传性 GPI 缺陷 (IGD)。是 X 连锁的，参与 GPI 生物合成的第一步，只有男性会受到该基因变异的影响。 IGD 的主要症状是神经系统异常，例如发育迟缓和癫痫发作。目前尚无有效治疗方法。我们将 - 小鼠与 - floxed 小鼠杂交，产生 CNS 特异性敲除 (KO) 小鼠。半合子 KO 雄性小鼠在 P10 时死亡，生长严重缺陷。杂合子 KO 雌性小鼠的表达呈马赛克状，显示出严重的生长和髓鞘形成缺陷，并在 P25 时死亡。使用这些小鼠模型，我们评估了腺相关病毒（AAV）基因替代疗法的效果。 6天内显效，雄性小鼠的存活期延长至长达3周，而40%的雌性小鼠存活约1年，生长缺陷得到改善。然而，所有三只接受治疗的雌性小鼠在 1 岁时均出现肝癌，这可能是由带有强 CAG 启动子的 AAV 载体引起的。
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