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Novel Triazolopyridine-Based BRD4 Inhibitors as Potent HIV-1 Latency Reversing Agents
ACS Medicinal Chemistry Letters ( IF 3.5 ) Pub Date : 2023-12-14 , DOI: 10.1021/acsmedchemlett.3c00373
Yan-Kai Wang 1 , Xu-Sheng Huang 2, 3 , Hao Sun 1 , Meng-Di Ma 2, 3 , Hai-Peng Yu 4 , Wei Hu 4 , Zhi-Yu Li 5 , Zhong Li 4 , Rong-Hua Luo 2 , Ren-Rong Tian 2 , Tai-Fu Xiao 6 , Liu-Meng Yang 2 , Yong-Tang Zheng 2 , Xun Li 1
ACS Medicinal Chemistry Letters ( IF 3.5 ) Pub Date : 2023-12-14 , DOI: 10.1021/acsmedchemlett.3c00373
Yan-Kai Wang 1 , Xu-Sheng Huang 2, 3 , Hao Sun 1 , Meng-Di Ma 2, 3 , Hai-Peng Yu 4 , Wei Hu 4 , Zhi-Yu Li 5 , Zhong Li 4 , Rong-Hua Luo 2 , Ren-Rong Tian 2 , Tai-Fu Xiao 6 , Liu-Meng Yang 2 , Yong-Tang Zheng 2 , Xun Li 1
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Bromodomain-containing protein 4 (BRD4) inhibitors have been proven to be a promising option for anti-HIV-1 latency therapeutics. We herein describe the design, synthesis, and anti-HIV-1 latency bioevaluation of triazolopyridine derivatives as BRD4 inhibitors. Among them, compound 13d displayed favorable HIV-1 reactivation and prominent safety profile without triggering abnormal immune activation. It exerted strong synergism when combined with the PKC activator prostratin and has the same BRD4-targeting latency mechanism as observed with JQ1, by stimulating Tat-dependent HIV-1 elongation. Besides, it neither affected the antiviral efficacies of antiviral drugs nor caused secondary infections to uninfected cells and the latency reversing potency of 13d, in turn, was not affected by different classes of antiviral drugs.
中文翻译:
基于三唑并吡啶的新型 BRD4 抑制剂作为有效的 HIV-1 潜伏期逆转剂
含溴结构域的蛋白 4 (BRD4) 抑制剂已被证明是抗 HIV-1 潜伏期治疗的有前途的选择。我们在此描述了三唑并吡啶衍生物作为 BRD4 抑制剂的设计、合成和抗 HIV-1 潜伏期生物评价。其中,化合物 13d 表现出良好的 HIV-1 再激活和突出的安全性,而不会触发异常免疫激活。当与 PKC 激活剂 prostratin 联合使用时,它发挥了很强的协同作用,并且通过刺激 Tat 依赖性 HIV-1 延伸,具有与 JQ1 相同的 BRD4 靶向潜伏期机制。此外,它既不影响抗病毒药物的抗病毒功效,也不导致未感染细胞的继发感染,并且 13d 的潜伏期逆转效力反过来不受不同类别抗病毒药物的影响。
更新日期:2023-12-14
中文翻译:
![](https://scdn.x-mol.com/jcss/images/paperTranslation.png)
基于三唑并吡啶的新型 BRD4 抑制剂作为有效的 HIV-1 潜伏期逆转剂
含溴结构域的蛋白 4 (BRD4) 抑制剂已被证明是抗 HIV-1 潜伏期治疗的有前途的选择。我们在此描述了三唑并吡啶衍生物作为 BRD4 抑制剂的设计、合成和抗 HIV-1 潜伏期生物评价。其中,化合物 13d 表现出良好的 HIV-1 再激活和突出的安全性,而不会触发异常免疫激活。当与 PKC 激活剂 prostratin 联合使用时,它发挥了很强的协同作用,并且通过刺激 Tat 依赖性 HIV-1 延伸,具有与 JQ1 相同的 BRD4 靶向潜伏期机制。此外,它既不影响抗病毒药物的抗病毒功效,也不导致未感染细胞的继发感染,并且 13d 的潜伏期逆转效力反过来不受不同类别抗病毒药物的影响。