Recent papers in Gut have highlighted the importance of the genetic makeup and the influence of the gut microbiome on the amount of lactose in the gut in lactose-intolerant individuals.1 2 Here, we present biochemical data strongly suggesting that heterozygous carriers of certain lactase gene ( LCT ) variants could also be lactose-intolerant. It is widely known that lactose malabsorption in adult-type hypolactasia (ATH) is caused by lactase downregulation beyond infancy.3 Another form of lactose intolerance is congenital lactase deficiency (CLD), a rare disease caused by biallelic LCT variants in the coding region that manifests neonatally with severe diarrhoea and dehydration after lactose ingestion with food.4 LCT encodes lactase-phlorizin hydrolase (LPH), a β-galactosidase, exclusively expressed in enterocytes and localised at the brush border membrane where it digests luminal lactose.4 Pathogenic forms of LPH elicited by LCT variants are characterised by intracellular block in the ER and complete loss of digestive activity.5 Since dimerisation of LPH monomers in the ER is an essential biosynthetic step,6 we asked whether an interaction between wild type (LPH wt ) and mutant monomers (LPH mut ) may occur in heterozygotes. We therefore investigated the interaction of FLAG-tagged LPH wt with myc-tagged missense (p.G1363S-myc, p.S1124L-myc, p.S688P-myc, p.R1587H-myc) and truncated (p.E1612*, p.S1150Pfs*19, p.Y1390*) LPH mutants (see online supplemental appendix 1). All are pathogenic and severely affect function and trafficking.5 7 The potential interaction was investigated by coexpression of LPH wt and LPH mut in …

中文翻译：

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乳糖酶错义变体的显性-负效应：与野生型酶的异源复合物组装损害细胞内运输和消化功能


最近在 Gut 上发表的论文强调了基因组成的重要性以及肠道微生物组对乳糖不耐症个体肠道中乳糖含量的影响。1 2 在这里，我们提供了生化数据，强烈表明某些乳糖酶基因 （LCT） 变体的杂合子携带者也可能是乳糖不耐症。众所周知，成人型低乳糖贮积症 （ATH） 中的乳糖吸收不良是由婴儿期后乳糖酶下调引起的.3 另一种形式的乳糖不耐症是先天性乳糖酶缺乏症 （CLD），这是一种由编码区的双等位基因 LCT 变体引起的罕见疾病，在新生儿中表现为严重腹泻和随食物摄入乳糖后脱水.4 LCT 编码乳糖酶-根皮苷水解酶 （LPH）， 一种β-半乳糖苷酶，仅在肠细胞中表达，位于刷状边界膜上，在那里消化管腔乳糖.4 由 LCT 变体引发的 LPH 致病形式的特点是 ER 中的细胞内阻滞和消化活性完全丧失.5 由于 ER 中 LPH 单体的二聚化是一个重要的生物合成步骤，6 我们询问野生型 （LPH wt ） 和突变单体 （LPH mut ） 之间的相互作用是否可能发生在杂合子中。因此，我们研究了 FLAG 标记的 LPH wt 与 myc 标记的错义 （p.G1363S-myc， p.S1124L-myc， p.S688P-myc， p.R1587H-myc） 和截短 （p.E1612*， p.S1150Pfs*19， p.Y1390*） LPH 突变体的相互作用（参见在线补充附录 1）。所有这些都是致病性的，严重影响功能和运输.5 7 通过 LPH wt 和 LPH mut 的共表达研究了潜在的相互作用......