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Stanniocalcin-1 Promotes PARP1-Dependent Cell Death via JNK Activation in Colitis
Advanced Science ( IF 14.3 ) Pub Date : 2023-12-13 , DOI: 10.1002/advs.202304123
Liguo Zhu 1 , Zhuo Xie 1 , Guang Yang 2 , Gaoshi Zhou 1 , Li Li 1 , Shenghong Zhang 1
Advanced Science ( IF 14.3 ) Pub Date : 2023-12-13 , DOI: 10.1002/advs.202304123
Liguo Zhu 1 , Zhuo Xie 1 , Guang Yang 2 , Gaoshi Zhou 1 , Li Li 1 , Shenghong Zhang 1
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Stanniocalcin-1 (STC1) is upregulated by inflammation and modulates oxidative stress-induced cell death. Herein, the function of STC1 in colitis and stress-induced parthanatos, a newly identified type of programmed necrotic cell death dependent on the activation of poly-ADP ribose polymerase-1 (PARP1) is investigated. Results show that STC1 expression is markedly increased in the inflamed colonic mucosa of Crohn's disease (CD) patients and chemically-induced mice colitis models. Evaluation of parthanatos severity and pro-inflammatory cytokine expression shows that intestinal-specific Stc1 knockout (Stc1INT-KO) mice are resistant to dextran sulfate sodium (DSS)-induced colitis and exhibit lower disease severity. STC1-overexpressing cells show an increased degree of parthanatos and proinflammatory cytokine expression, whereas STC1-knockout cells show a decreased degree of parthanatos. Co-immunoprecipitation, mass spectrometry, and proteomic analyses indicate that STC1 interacts with PARP1, which activates the JNK pathway via PARP1–JNK interactions. Moreover, inhibition of PARP1 and JNK alleviates parthanatos and inflammatory injuries triggered by STC1 overexpression. Finally, following restoration of Stc1 and Parp1 expression by adeno-associated viruses, and overexpression of Stc1 and Parp1 aggravated DSS-induced colitis in Stc1INT-KO mice. In conclusion, STC1 mediates oxidative stress-associated parthanatos and aggravates inflammation via the STC1–PARP1–JNK interactions and subsequent JNK pathway activation in CD pathogenesis.
中文翻译：
Stanniocalcin-1 通过 JNK 激活促进结肠炎中 PARP1 依赖性细胞死亡
Stanniocalcin-1 (STC1) 会因炎症而上调，并调节氧化应激诱导的细胞死亡。在此，研究了 STC1 在结肠炎和应激诱导的 Parthanatos 中的功能，这是一种新发现的依赖于聚 ADP 核糖聚合酶 1 (PARP1) 激活的程序性坏死细胞死亡类型。结果表明，在克罗恩病（CD）患者发炎的结肠粘膜和化学诱导的小鼠结肠炎模型中，STC1 表达显着增加。对parthanatos严重程度和促炎细胞因子表达的评估表明，肠道特异性Stc1敲除（ Stc1 INT-KO ）小鼠对葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎具有抵抗力，并且表现出较低的疾病严重程度。 STC1过表达细胞显示parthanatos和促炎细胞因子表达程度增加，而STC1敲除细胞显示parthanatos程度降低。免疫共沉淀、质谱和蛋白质组学分析表明，STC1 与 PARP1 相互作用，后者通过 PARP1-JNK 相互作用激活 JNK 通路。此外，抑制 PARP1 和 JNK 可以减轻由 STC1 过度表达引发的死亡和炎症损伤。最后，在腺相关病毒恢复Stc1和Parp1表达后， Stc1和Parp1的过度表达加重了Stc1 INT-KO小鼠中 DSS 诱导的结肠炎。总之，STC1 在 CD 发病机制中通过 STC1-PARP1-JNK 相互作用以及随后的 JNK 通路激活介导氧化应激相关的 parthanatos 并加重炎症。
更新日期：2023-12-13
中文翻译：
Stanniocalcin-1 通过 JNK 激活促进结肠炎中 PARP1 依赖性细胞死亡
Stanniocalcin-1 (STC1) 会因炎症而上调，并调节氧化应激诱导的细胞死亡。在此，研究了 STC1 在结肠炎和应激诱导的 Parthanatos 中的功能，这是一种新发现的依赖于聚 ADP 核糖聚合酶 1 (PARP1) 激活的程序性坏死细胞死亡类型。结果表明，在克罗恩病（CD）患者发炎的结肠粘膜和化学诱导的小鼠结肠炎模型中，STC1 表达显着增加。对parthanatos严重程度和促炎细胞因子表达的评估表明，肠道特异性Stc1敲除（ Stc1 INT-KO ）小鼠对葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎具有抵抗力，并且表现出较低的疾病严重程度。 STC1过表达细胞显示parthanatos和促炎细胞因子表达程度增加，而STC1敲除细胞显示parthanatos程度降低。免疫共沉淀、质谱和蛋白质组学分析表明，STC1 与 PARP1 相互作用，后者通过 PARP1-JNK 相互作用激活 JNK 通路。此外，抑制 PARP1 和 JNK 可以减轻由 STC1 过度表达引发的死亡和炎症损伤。最后，在腺相关病毒恢复Stc1和Parp1表达后， Stc1和Parp1的过度表达加重了Stc1 INT-KO小鼠中 DSS 诱导的结肠炎。总之，STC1 在 CD 发病机制中通过 STC1-PARP1-JNK 相互作用以及随后的 JNK 通路激活介导氧化应激相关的 parthanatos 并加重炎症。
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