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Reversing Ferroptosis Resistance in Breast Cancer via Tailored Lipid and Iron Presentation
ACS Nano ( IF 15.8 ) Pub Date : 2023-12-06 , DOI: 10.1021/acsnano.3c08485 Jiajia Luo 1 , Yao Li 1 , Yaru Li 1 , Xuefei Chen 1 , Panyu Du 1 , Zheng Wang 1 , Aixian Tian 2 , Yanjun Zhao 1
ACS Nano ( IF 15.8 ) Pub Date : 2023-12-06 , DOI: 10.1021/acsnano.3c08485 Jiajia Luo 1 , Yao Li 1 , Yaru Li 1 , Xuefei Chen 1 , Panyu Du 1 , Zheng Wang 1 , Aixian Tian 2 , Yanjun Zhao 1
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Ferroptotic cancer therapy is promising in many scenarios where traditional cancer therapies show a poor response. However, certain types of cancers lack the long-chain acyl-CoA synthetase 4 (ACSL4), a key modulator of ferroptosis, resulting in therapy resistance and tumor relapse. Because ACSL4 is in charge of the synthesis of ferroptotic lipids (e.g., arachidonoylphosphatidylethanolamine/PE-AA), we postulated that direct delivery of PE-AA may reverse ferroptosis resistance induced by ACSL4 deficiency. To further increase the ferroptosis sensitivity, we employed the ferrocene-bearing polymer micelles to co-load PE-AA with an FDA-approved redox modulator, auranofin (Aur), targeting the thioredoxin reductase. The presence of ferrocene enabled triggered cargo release and iron production, which can sensitize ferroptosis by boosting autoxidation-mediated PE-AA peroxidation. The micellar system could impair redox homeostasis and induce lipid peroxidation in ACSL4-deficient MCF-7 cells. Moreover, the tailored micelles potently induced ferroptosis in MCF-7 tumors in vivo, suppressed tumor growth, and increased the mice’s survival rate. The current work provides a facile means for reversing the ferroptosis resistance in ACSL4-deficient tumors.
中文翻译：
通过定制的脂质和铁呈现逆转乳腺癌的铁死亡抵抗
在传统癌症疗法反应不佳的许多情况下，铁死亡癌症疗法很有前景。然而，某些类型的癌症缺乏长链酰基辅酶A合成酶4（ACSL4），这是铁死亡的关键调节剂，导致治疗抵抗和肿瘤复发。由于ACSL4负责铁死亡脂质（例如花生四烯酰磷脂酰乙醇胺/PE-AA）的合成，因此我们推测直接递送PE-AA可能逆转由ACSL4缺陷引起的铁死亡抵抗。为了进一步提高铁死亡敏感性，我们采用含二茂铁的聚合物胶束将 PE-AA 与 FDA 批准的氧化还原调节剂金诺芬 (Aur) 共同负载，靶向硫氧还蛋白还原酶。二茂铁的存在能够触发货物释放和铁的产生，这可以通过促进自氧化介导的 PE-AA 过氧化来敏化铁死亡。胶束系统可能会损害 ACSL4 缺陷的 MCF-7 细胞中的氧化还原稳态并诱导脂质过氧化。此外，定制的胶束在体内有效诱导MCF-7肿瘤的铁死亡，抑制肿瘤生长，并提高小鼠的存活率。目前的工作为逆转 ACSL4 缺陷肿瘤的铁死亡抵抗提供了一种简便的方法。
更新日期：2023-12-06
中文翻译：
通过定制的脂质和铁呈现逆转乳腺癌的铁死亡抵抗
在传统癌症疗法反应不佳的许多情况下，铁死亡癌症疗法很有前景。然而，某些类型的癌症缺乏长链酰基辅酶A合成酶4（ACSL4），这是铁死亡的关键调节剂，导致治疗抵抗和肿瘤复发。由于ACSL4负责铁死亡脂质（例如花生四烯酰磷脂酰乙醇胺/PE-AA）的合成，因此我们推测直接递送PE-AA可能逆转由ACSL4缺陷引起的铁死亡抵抗。为了进一步提高铁死亡敏感性，我们采用含二茂铁的聚合物胶束将 PE-AA 与 FDA 批准的氧化还原调节剂金诺芬 (Aur) 共同负载，靶向硫氧还蛋白还原酶。二茂铁的存在能够触发货物释放和铁的产生，这可以通过促进自氧化介导的 PE-AA 过氧化来敏化铁死亡。胶束系统可能会损害 ACSL4 缺陷的 MCF-7 细胞中的氧化还原稳态并诱导脂质过氧化。此外，定制的胶束在体内有效诱导MCF-7肿瘤的铁死亡，抑制肿瘤生长，并提高小鼠的存活率。目前的工作为逆转 ACSL4 缺陷肿瘤的铁死亡抵抗提供了一种简便的方法。
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