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Chemical, Biochemical, Cellular, and Physiological Characterization of Leucettinib-21, a Down Syndrome and Alzheimer’s Disease Drug Candidate
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2023-12-05 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c01888 Mattias F Lindberg 1 , Emmanuel Deau 1 , Frédéric Miege 2 , Marie Greverie 1 , Didier Roche 2 , Nicolas George 3 , Pascal George 1 , Laura Merlet 4, 5 , Julie Gavard 4, 5, 6 , Sander J T Brugman 7 , Edwin Aret 7 , Paul Tinnemans 8 , René de Gelder 8 , Jan Sadownik 7 , Eva Verhofstad 7 , Dennis Sleegers 7 , Sara Santangelo 7 , Julien Dairou 9 , Álvaro Fernandez-Blanco 10 , Mara Dierssen 10 , Andreas Krämer 11, 12 , Stefan Knapp 11, 12 , Laurent Meijer 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2023-12-05 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c01888 Mattias F Lindberg 1 , Emmanuel Deau 1 , Frédéric Miege 2 , Marie Greverie 1 , Didier Roche 2 , Nicolas George 3 , Pascal George 1 , Laura Merlet 4, 5 , Julie Gavard 4, 5, 6 , Sander J T Brugman 7 , Edwin Aret 7 , Paul Tinnemans 8 , René de Gelder 8 , Jan Sadownik 7 , Eva Verhofstad 7 , Dennis Sleegers 7 , Sara Santangelo 7 , Julien Dairou 9 , Álvaro Fernandez-Blanco 10 , Mara Dierssen 10 , Andreas Krämer 11, 12 , Stefan Knapp 11, 12 , Laurent Meijer 1
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Leucettinibs are substituted 2-aminoimidazolin-4-ones (inspired by the marine sponge natural product Leucettamine B) developed as pharmacological inhibitors of DYRK1A (dual-specificity, tyrosine phosphorylation-regulated kinase 1A), a therapeutic target for indications such as Down syndrome and Alzheimer’s disease. Leucettinib-21 was selected as a drug candidate following extensive structure/activity studies and multiparametric evaluations. We here report its physicochemical properties (X-ray powder diffraction, differential scanning calorimetry, stability, solubility, crystal structure) and drug-like profile. Leucettinib-21’s selectivity (analyzed by radiometric, fluorescence, interaction, thermal shift, residence time assays) reveals DYRK1A as the first target but also some “off-targets” which may contribute to the drug’s biological effects. Leucettinib-21 was cocrystallized with CLK1 and modeled in the DYRK1A structure. Leucettinib-21 inhibits DYRK1A in cells (demonstrated by direct catalytic activity and phosphorylation levels of Thr286-cyclin D1 or Thr212-Tau). Leucettinib-21 corrects memory disorders in the Down syndrome mouse model Ts65Dn and is now entering safety/tolerance phase 1 clinical trials.
中文翻译：
唐氏综合症和阿尔茨海默病候选药物 Leucettinib-21 的化学、生化、细胞和生理学表征
Leucettinib 是取代的 2-氨基咪唑啉-4-酮（受海绵天然产物 Leucettamine B 启发）开发为 DYRK1A（双特异性、酪氨酸磷酸化调节激酶 1A）的药理学抑制剂，DYRK1A 是唐氏综合症和糖尿病等适应症的治疗靶点。阿尔茨海默氏病。经过广泛的结构/活性研究和多参数评估后，Leucettinib-21被选为候选药物。我们在此报告其理化性质（X 射线粉末衍射、差示扫描量热法、稳定性、溶解度、晶体结构）和药物样特征。 Leucettinib-21 的选择性（通过辐射、荧光、相互作用、热位移、停留时间分析进行分析）表明 DYRK1A 是第一个靶点，但也有一些“脱靶”可能有助于药物的生物效应。 Leucettinib-21 与 CLK1 共结晶并以 DYRK1A 结构建模。 Leucettinib-21 抑制细胞中的 DYRK1A（通过 Thr286-cyclin D1 或 Thr212-Tau 的直接催化活性和磷酸化水平证明）。 Leucettinib-21 可纠正唐氏综合症小鼠模型 Ts65Dn 的记忆障碍，目前正进入安全性/耐受性 1 期临床试验。
更新日期：2023-12-05
中文翻译：
唐氏综合症和阿尔茨海默病候选药物 Leucettinib-21 的化学、生化、细胞和生理学表征
Leucettinib 是取代的 2-氨基咪唑啉-4-酮（受海绵天然产物 Leucettamine B 启发）开发为 DYRK1A（双特异性、酪氨酸磷酸化调节激酶 1A）的药理学抑制剂，DYRK1A 是唐氏综合症和糖尿病等适应症的治疗靶点。阿尔茨海默氏病。经过广泛的结构/活性研究和多参数评估后，Leucettinib-21被选为候选药物。我们在此报告其理化性质（X 射线粉末衍射、差示扫描量热法、稳定性、溶解度、晶体结构）和药物样特征。 Leucettinib-21 的选择性（通过辐射、荧光、相互作用、热位移、停留时间分析进行分析）表明 DYRK1A 是第一个靶点，但也有一些“脱靶”可能有助于药物的生物效应。 Leucettinib-21 与 CLK1 共结晶并以 DYRK1A 结构建模。 Leucettinib-21 抑制细胞中的 DYRK1A（通过 Thr286-cyclin D1 或 Thr212-Tau 的直接催化活性和磷酸化水平证明）。 Leucettinib-21 可纠正唐氏综合症小鼠模型 Ts65Dn 的记忆障碍，目前正进入安全性/耐受性 1 期临床试验。
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