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New insights into the role of VKORC1 polymorphisms for optimal warfarin dose selection in Caribbean Hispanic patients through an external validation of a population PK/PD model
Biomedicine & Pharmacotherapy ( IF 6.9 ) Pub Date : 2023-12-06 , DOI: 10.1016/j.biopha.2023.115977
Karine Rodríguez-Fernández 1 , Gledys Reynaldo-Fernández 2 , Stephanie Reyes-González 3 , Camila de Las Barreras 2 , Leyanis Rodríguez-Vera 4 , Cornelis Vlaar 3 , Jean-Christophe M Monbaliu 5 , Torsten Stelzer 6 , Jorge Duconge 3 , Victor Mangas-Sanjuan 7
Biomedicine & Pharmacotherapy ( IF 6.9 ) Pub Date : 2023-12-06 , DOI: 10.1016/j.biopha.2023.115977
Karine Rodríguez-Fernández 1 , Gledys Reynaldo-Fernández 2 , Stephanie Reyes-González 3 , Camila de Las Barreras 2 , Leyanis Rodríguez-Vera 4 , Cornelis Vlaar 3 , Jean-Christophe M Monbaliu 5 , Torsten Stelzer 6 , Jorge Duconge 3 , Victor Mangas-Sanjuan 7
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Warfarin, an oral anticoagulant, has been used for decades to prevent thromboembolic events. The complex interplay between and genotypes on warfarin PK and PD properties is not fully understood in special sub-groups of patients. This study aimed to externally validate a population pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) model for the effect of warfarin on international normalized ratio (INR) and to evaluate optimal dosing strategies based on the selected covariates in Caribbean Hispanic patients. INR, and and genotypes from 138 patients were used to develop a population PK/PD model in NONMEM. The structural definition of a previously published PD model for INR was implemented. A numerical evaluation of the parameter-covariate relationship was performed. Simulations were conducted to determine optimal dosing strategies for each genotype combinations, focusing on achieving therapeutic INR levels. Findings revealed elevated IC for G/G, G/A, and A/A haplotypes (11.76, 10.49, and 9.22 mg/L, respectively), in this population compared to previous reports. The model-guided dosing analysis recommended daily warfarin doses of 3–5 mg for most genotypes to maintain desired INR levels, although subjects with combination of and genotypes * 2/* 2-, * 2/* 3- and * 2/* 5-A/A would require only 1 mg daily. This research underscores the potential of population PK/PD modeling to inform personalized warfarin dosing in populations typically underrepresented in clinical studies, potentially leading to improved treatment outcomes and patient safety. By integrating genetic factors and clinical data, this approach could pave the way for more effective and tailored anticoagulation therapy in diverse patient groups.
中文翻译：
通过群体 PK/PD 模型的外部验证，对 VKORC1 多态性在加勒比西班牙裔患者最佳华法林剂量选择中的作用有了新的见解
华法林是一种口服抗凝剂，几十年来一直用于预防血栓栓塞事件。在特殊亚组患者中，华法林 PK 和 PD 特性之间的复杂相互作用以及基因型之间的复杂相互作用尚未完全了解。本研究旨在从外部验证华法林对国际标准化比值 (INR) 影响的群体药代动力学/药效学 (PK/PD) 模型，并根据加勒比西班牙裔患者中选定的协变量评估最佳剂量策略。来自 138 名患者的 INR、 和 基因型被用于开发 NONMEM 中的群体 PK/PD 模型。实施了先前发布的 INR PD 模型的结构定义。对参数-协变量关系进行了数值评估。进行模拟以确定每种基因型组合的最佳剂量策略，重点是达到治疗性 INR 水平。研究结果显示，与之前的报告相比，该人群中 G/G、G/A 和 A/A 单倍型的 IC 值（分别为 11.76、10.49 和 9.22 mg/L）升高。模型指导的剂量分析建议大多数基因型的华法林每日剂量为 3–5 mg，以维持所需的 INR 水平，但同时具有 和 基因型 * 2/* 2-、* 2/* 3- 和 * 2/* 5 的受试者-A/A 每天只需 1 毫克。这项研究强调了群体 PK/PD 模型的潜力，可以为临床研究中代表性不足的人群提供个性化华法林剂量，从而可能改善治疗结果和患者安全。通过整合遗传因素和临床数据，这种方法可以为不同患者群体提供更有效、更有针对性的抗凝治疗铺平道路。
更新日期：2023-12-06
中文翻译：
通过群体 PK/PD 模型的外部验证，对 VKORC1 多态性在加勒比西班牙裔患者最佳华法林剂量选择中的作用有了新的见解
华法林是一种口服抗凝剂，几十年来一直用于预防血栓栓塞事件。在特殊亚组患者中，华法林 PK 和 PD 特性之间的复杂相互作用以及基因型之间的复杂相互作用尚未完全了解。本研究旨在从外部验证华法林对国际标准化比值 (INR) 影响的群体药代动力学/药效学 (PK/PD) 模型，并根据加勒比西班牙裔患者中选定的协变量评估最佳剂量策略。来自 138 名患者的 INR、 和 基因型被用于开发 NONMEM 中的群体 PK/PD 模型。实施了先前发布的 INR PD 模型的结构定义。对参数-协变量关系进行了数值评估。进行模拟以确定每种基因型组合的最佳剂量策略，重点是达到治疗性 INR 水平。研究结果显示，与之前的报告相比，该人群中 G/G、G/A 和 A/A 单倍型的 IC 值（分别为 11.76、10.49 和 9.22 mg/L）升高。模型指导的剂量分析建议大多数基因型的华法林每日剂量为 3–5 mg，以维持所需的 INR 水平，但同时具有 和 基因型 * 2/* 2-、* 2/* 3- 和 * 2/* 5 的受试者-A/A 每天只需 1 毫克。这项研究强调了群体 PK/PD 模型的潜力，可以为临床研究中代表性不足的人群提供个性化华法林剂量，从而可能改善治疗结果和患者安全。通过整合遗传因素和临床数据，这种方法可以为不同患者群体提供更有效、更有针对性的抗凝治疗铺平道路。
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