梓醇通过 Sirt6-ERα-FasL 轴促进破骨细胞凋亡，减轻卵巢切除大鼠的骨质疏松症
Phytomedicine ( IF 6.7 ) Pub Date : 2023-12-05 , DOI: 10.1016/j.phymed.2023.155262 Shuai Chen 1 , Jie Jin 1 , Ziqing Xu 1 , Huawei Han 1 , Lan Wu 2 , Zhiwei Li 1
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背景
梓醇是中药地黄的主要活性成分，具有多种药理功效，包括抗炎、抗糖尿病和抗肿瘤特性。最近的研究表明，梓醇可以减少骨质流失并增强骨形成。然而，其对骨质疏松症发病机制影响的分子机制仍不清楚。
目的
我们研究了梓醇是否对绝经后骨质疏松症（PMOP）具有保护作用，并探讨了其确切的作用机制。
方法
72只大鼠随机分为六组：假手术组、模型组、低剂量梓醇组（5 mg/kg/天）、中剂量梓醇组（10 mg/kg/天）、高剂量梓醇组（20 mg/kg/天） /天）和阳性对照（阿仑膦酸钠，2.5 mg/kg）。本实验采用卵巢切除术建立雌性PMOP大鼠模型。灌胃12周后，进行显微计算机断层扫描（micro-CT）和组织化学染色来评估骨量、骨微结构和组织学参数。此外，通过RANKL诱导RAW 264.7细胞形成成熟的破骨细胞，以探讨梓醇对破骨细胞体外分化和凋亡的影响。此外，还使用蛋白质印迹法评估了 Sirt6、ERα、FasL、NFATc1、cleaved-caspase 8、cleaved-caspase 3 和 Bax 等破骨细胞凋亡相关蛋白。使用 RT-qPCR 对NFATc1、Ctsk、Oscar和Trap的表达进行定量。使用流式细胞术测定破骨细胞的凋亡率。在实验中使用 siRNA 基因沉默进行 Sirt6 敲除，以研究其在梓醇介导的破骨细胞凋亡中的作用。通过免疫共沉淀测试破骨细胞中 ERα 的脱乙酰化。
结果
梓醇（10 和 20 mg/kg）和阿仑膦酸钠（2.5 mg/kg）可显着改善卵巢切除（OVX）大鼠的骨矿物质密度（BMD）和微结构，并降低破骨细胞密度。此外，梓醇（10 和 20 mg/kg）在体内和体外上调 Sirt6、ERα、FasL、cleaved-caspase 8、cleaved-caspase 3、Bax 的表达，并下调 NFATc1、Ctsk、Oscar、Trap 的表达。体外。梓醇还能促进 ERα 脱乙酰化，稳定 ERα 蛋白，从而增强 FasL 的表达。此外，通过 siRNA 敲除 Sirt6 可防止 ERα 脱乙酰化并消除梓醇介导的破骨细胞凋亡。
结论
本研究表明，梓醇通过 Sirt6-ERα-FasL 轴促进破骨细胞凋亡，从而预防雌激素缺乏引起的骨质疏松症。这些发现揭示了一种新的分子机制，支持梓醇在骨质疏松症进展中的影响，并为骨质疏松症的治疗提供了新的见解。
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