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Selective and brain-penetrant HCN1 inhibitors reveal links between synaptic integration, cortical function, and working memory
Cell Chemical Biology ( IF 6.6 ) Pub Date : 2023-12-01 , DOI: 10.1016/j.chembiol.2023.11.004
Eva Harde 1 , Markus Hierl 2 , Michael Weber 1 , David Waiz 3 , Roger Wyler 1 , Jean-Yves Wach 2 , Rachel Haab 1 , Anja Gundlfinger 1 , Weiping He 4 , Patrick Schnider 2 , Manuel Paina 5 , Jean-Francois Rolland 5 , Andrea Greiter-Wilke 3 , Rodolfo Gasser 3 , Michael Reutlinger 2 , Amanda Dupont 2 , Sonia Roberts 3 , Eoin C O'Connor 1 , Björn Bartels 2 , Benjamin J Hall 1
Cell Chemical Biology ( IF 6.6 ) Pub Date : 2023-12-01 , DOI: 10.1016/j.chembiol.2023.11.004
Eva Harde 1 , Markus Hierl 2 , Michael Weber 1 , David Waiz 3 , Roger Wyler 1 , Jean-Yves Wach 2 , Rachel Haab 1 , Anja Gundlfinger 1 , Weiping He 4 , Patrick Schnider 2 , Manuel Paina 5 , Jean-Francois Rolland 5 , Andrea Greiter-Wilke 3 , Rodolfo Gasser 3 , Michael Reutlinger 2 , Amanda Dupont 2 , Sonia Roberts 3 , Eoin C O'Connor 1 , Björn Bartels 2 , Benjamin J Hall 1
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Hyperpolarization-activated and cyclic-nucleotide-gated 1 (HCN1) ion channels are proposed to be critical for cognitive function through regulation of synaptic integration. However, resolving the precise role of HCN1 in neurophysiology and exploiting its therapeutic potential has been hampered by minimally selective antagonists with poor potency and limited efficiency. Using automated electrophysiology in a small-molecule library screen and chemical optimization, we identified a primary carboxamide series of potent and selective HCN1 inhibitors with a distinct mode of action. In cognition-relevant brain circuits, selective inhibition of native HCN1 produced on-target effects, including enhanced excitatory postsynaptic potential summation, while administration of a selective HCN1 inhibitor to rats recovered decrement working memory. Unlike prior non-selective HCN antagonists, selective HCN1 inhibition did not alter cardiac physiology in human atrial cardiomyocytes or in rats. Collectively, selective HCN1 inhibitors described herein unmask HCN1 as a potential target for the treatment of cognitive dysfunction in brain disorders.
中文翻译：
选择性和脑渗透性 HCN1 抑制剂揭示突触整合、皮质功能和工作记忆之间的联系
超极化激活和环核苷酸门控 1 (HCN1) 离子通道被认为通过调节突触整合对认知功能至关重要。然而，解析 HCN1 在神经生理学中的精确作用并开发其治疗潜力一直受到效力较差且效率有限的最低选择性拮抗剂的阻碍。在小分子库筛选和化学优化中使用自动电生理学，我们鉴定了一系列具有独特作用模式的有效、选择性 HCN1 抑制剂的主要甲酰胺系列。在与认知相关的大脑回路中，选择性抑制天然 HCN1 产生了目标效应，包括增强兴奋性突触后电位总和，而给大鼠施用选择性 HCN1 抑制剂则恢复了工作记忆的减少。与之前的非选择性 HCN 拮抗剂不同，选择性 HCN1 抑制不会改变人心房心肌细胞或大鼠的心脏生理学。总的来说，本文所述的选择性 HCN1 抑制剂揭示了 HCN1 作为治疗脑部疾病认知功能障碍的潜在靶标。
更新日期：2023-12-01
中文翻译：
选择性和脑渗透性 HCN1 抑制剂揭示突触整合、皮质功能和工作记忆之间的联系
超极化激活和环核苷酸门控 1 (HCN1) 离子通道被认为通过调节突触整合对认知功能至关重要。然而，解析 HCN1 在神经生理学中的精确作用并开发其治疗潜力一直受到效力较差且效率有限的最低选择性拮抗剂的阻碍。在小分子库筛选和化学优化中使用自动电生理学，我们鉴定了一系列具有独特作用模式的有效、选择性 HCN1 抑制剂的主要甲酰胺系列。在与认知相关的大脑回路中，选择性抑制天然 HCN1 产生了目标效应，包括增强兴奋性突触后电位总和，而给大鼠施用选择性 HCN1 抑制剂则恢复了工作记忆的减少。与之前的非选择性 HCN 拮抗剂不同，选择性 HCN1 抑制不会改变人心房心肌细胞或大鼠的心脏生理学。总的来说，本文所述的选择性 HCN1 抑制剂揭示了 HCN1 作为治疗脑部疾病认知功能障碍的潜在靶标。
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