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Mechanism of Selective Aromatic Hydroxylation in the Metabolic Transformation of Paclitaxel Catalyzed by Human CYP3A4
Journal of Chemical Information and Modeling ( IF 5.6 ) Pub Date : 2023-12-01 , DOI: 10.1021/acs.jcim.3c01630 Dongxiao Yue 1 , Hajime Hirao 1
Journal of Chemical Information and Modeling ( IF 5.6 ) Pub Date : 2023-12-01 , DOI: 10.1021/acs.jcim.3c01630 Dongxiao Yue 1 , Hajime Hirao 1
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Paclitaxel (PTX) is heralded as one of the most successful natural-product drugs for the treatment of refractory cancers. In humans, the hepatic metabolic transformation of PTX is primarily mediated by two cytochrome P450 enzymes (P450s): CYP3A4 and CYP2C8. The impact of P450 metabolism on the anticancer effectiveness of PTX is significant. However, the precise mechanism underlying selective P450-catalyzed reactions in PTX metabolism remains elusive. To address this knowledge gap, we conducted molecular docking and molecular dynamics simulations using multiple crystal structures of CYP3A4, which originally contained other ligands. These methods enabled us to determine the most plausible binding structure of PTX within the enzyme. By further employing hybrid quantum mechanics and molecular mechanics calculations, we successfully identified two primary pathways for the reaction between compound I (Cpd I) of CYP3A4 and PTX. One of these pathways involves the formation of an epoxide, while the other proceeds through a ketone intermediate.
中文翻译：
人CYP3A4催化紫杉醇代谢转化中选择性芳香羟基化的机制
紫杉醇（PTX）被誉为治疗难治性癌症最成功的天然药物之一。在人类中，PTX 的肝脏代谢转化主要由两种细胞色素 P450 酶 (P450s) 介导：CYP3A4 和 CYP2C8。 P450代谢对PTX的抗癌功效影响显着。然而，PTX 代谢中选择性 P450 催化反应的精确机制仍然难以捉摸。为了解决这一知识差距，我们使用最初含有其他配体的 CYP3A4 的多个晶体结构进行了分子对接和分子动力学模拟。这些方法使我们能够确定酶内 PTX 最合理的结合结构。通过进一步采用混合量子力学和分子力学计算，我们成功确定了CYP3A4的化合物I（Cpd I）与PTX之间反应的两个主要途径。其中一种途径涉及环氧化物的形成，而另一种途径则通过酮中间体进行。
更新日期：2023-12-01
中文翻译：
人CYP3A4催化紫杉醇代谢转化中选择性芳香羟基化的机制
紫杉醇（PTX）被誉为治疗难治性癌症最成功的天然药物之一。在人类中，PTX 的肝脏代谢转化主要由两种细胞色素 P450 酶 (P450s) 介导：CYP3A4 和 CYP2C8。 P450代谢对PTX的抗癌功效影响显着。然而，PTX 代谢中选择性 P450 催化反应的精确机制仍然难以捉摸。为了解决这一知识差距，我们使用最初含有其他配体的 CYP3A4 的多个晶体结构进行了分子对接和分子动力学模拟。这些方法使我们能够确定酶内 PTX 最合理的结合结构。通过进一步采用混合量子力学和分子力学计算，我们成功确定了CYP3A4的化合物I（Cpd I）与PTX之间反应的两个主要途径。其中一种途径涉及环氧化物的形成，而另一种途径则通过酮中间体进行。
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