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钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶 1 和 2 (CaMKK1/2) 的小分子抑制剂和配体定向降解剂的鉴定
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2023-11-27 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c01137 Young Chen 1 , Brandon Whitefield 1 , Erin Nevius 2 , Mark Hill 2 , Joselyn DelRosario 1 , Nadia Sinitsyna 1 , Veerabahu Shanmugasundaram 3 , Debarati Mukherjee 4 , Lihong Shi 1 , Christopher Glenn Mayne 1 , Anne-Marie Rousseau 2 , Steffen M Bernard 5 , Jennifer Buenviaje 1 , Gody Khambatta 1 , Miriam El Samin 3 , Michael Wallace 5 , Zhe Nie 5 , Pallavur Sivakumar 2 , Lawrence G Hamann 3 , Donald P McDonnell 4 , Laura Akullian D'Agostino 3
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CaMKK2 通过 AMPK 依赖性和 AMPK 独立途径发出信号，触发细胞输出，包括增殖、分化和迁移，从而导致代谢、骨量增长、神经元功能、造血和免疫的变化。 CAMKK2 在包括肝细胞癌、前列腺癌、乳腺癌和胃癌在内的肿瘤中表达上调，并且骨髓细胞中的基因缺失会导致几种同基因模型中的抗肿瘤免疫力增强。 CaMKK2 生物学作用的验证依赖于基因缺失或具有针对多个生物靶点活性的小分子抑制剂。我们试图产生选择性抑制剂和降解剂，以了解抑制催化活性和支架的生物学影响以及靶向 CaMKK2 的潜在治疗益处。我们在此报告了 CaMKK2 的选择性、配体有效抑制剂和配体定向降解剂，用于探测免疫和肿瘤内在生物学。这些分子提供了两种不同的策略来在体外和体内消除 CaMKK2 信号传导。
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