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PIM1 靶向降解可防止前列腺癌化疗耐药的出现
Cell Chemical Biology ( IF 6.6 ) Pub Date : 2023-11-27 , DOI: 10.1016/j.chembiol.2023.10.023
Pedro Torres-Ayuso 1 , Meghri Katerji 2 , Dawid Mehlich 3 , Sophia A Lookingbill 2 , Venkata R Sabbasani 4 , Hope Liou 5 , Andrea L Casillas 6 , Shailender S Chauhan 5 , Remigiusz Serwa 7 , Maxine R Rubin 2 , Anna A Marusiak 8 , Rolf E Swenson 4 , Noel A Warfel 5 , John Brognard 2
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PIM 激酶具有重要的促肿瘤作用，并介导多种致癌性状，包括细胞增殖、存活和化疗耐药性。因此，多种 PIM 抑制剂已被作为癌症的研究性新药进行研究;然而，实体瘤对 PIM 抑制剂的反应低于预期。我们发现 PIM 激酶活性的抑制稳定了所有三种 PIM 亚型 （PIM1/2/3） 的蛋白质水平，这可以促进对 PIM 抑制剂和化疗的耐药性。为了克服这种影响，我们设计了靶向嵌合体的 PIM 蛋白水解 （PROTACs） 以靶向 PIM 进行降解。PIM PROTACs 通过泛素-蛋白酶体途径有效下调 PIM 水平。重要的是，在前列腺癌细胞系模型中，PIM 激酶的降解比抑制催化活性更能诱导细胞凋亡。总之，我们提供了降解 PIM 激酶与抑制其催化活性以靶向 PIM 激酶的致癌功能相比的优势证据。
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