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新型 HPK1 抑制剂异吲哚啉类似物的设计、合成和药理学评价
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2023-11-22 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c01571 Chenghu Xie 1, 2 , Bo Liu 3, 4 , Zilan Song 1, 2 , Ye Yang 3, 4 , Mengdi Dai 3, 4 , Yinglei Gao 3, 4 , Yujia Yao 5 , Chunyong Ding 1, 2 , Jing Ai 3, 4 , Ao Zhang 1, 2, 5, 6
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造血祖细胞激酶 1 (HPK1) 是 T 细胞受体信号传导的重要负调节因子，也是免疫治疗的一个有前景的关键靶标。在此，基于已报道的具有异呋喃酮成分的HPK1抑制剂2 ，进行了结构优化方法，得到了多个系列以含有异吲哚啉结构基序为特征的衍生物。化合物49被鉴定为一种新的有效 HPK1 抑制剂，IC 50值为 0.9 nM，比化合物2 (5.5 nM) 更有效。它还具有改善的大鼠 IV 曲线和增强的水溶性。它有效抑制 pSLP76 并重振 T 细胞受体 (TCR) 信号传导，促进幼稚 T 细胞和抗原特异性 T 细胞中的 T 细胞功能和细胞因子产生。此外，化合物49逆转了肿瘤微环境 (TME) 中经典免疫抑制因子介导的对 T 细胞活性的抑制。在小鼠 CT-26 肿瘤模型中，该化合物可重振 T 细胞，并在耐受性良好的剂量下协同增强抗 PD1 的抗肿瘤功效。
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