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谷氨酰胺代谢抑制对结核分枝杆菌具有双重免疫调节和抗菌活性
Nature Communications ( IF 14.7 ) Pub Date : 2023-11-16 , DOI: 10.1038/s41467-023-43304-0
Sadiya Parveen 1 , Jessica Shen 1 , Shichun Lun 1 , Liang Zhao 2 , Jesse Alt 3 , Benjamin Koleske 1 , Robert D Leone 2, 4 , Rana Rais 5, 6, 7 , Jonathan D Powell 4, 8 , John R Murphy 1 , Barbara S Slusher 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10 , William R Bishai 1
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作为最成功的人类病原体之一,结核分枝杆菌( Mtb ) 已进化出一系列多样化的决定因素来破坏宿主免疫并改变宿主代谢模式。然而,病原体干扰宿主代谢的机制仍知之甚少。在这里,我们展示了谷氨酰胺代谢拮抗剂 JHU083 在体外和体内抑制Mtb增殖。 JHU083 治疗的小鼠表现出体重增加、生存率提高、感染后 35 天肺部细菌负荷降低 2.5 个数量级以及肺部病理减少。与未感染和利福平治疗的对照组相比,JHU083 治疗还启动了更早的 T 细胞募集,增加了促炎性骨髓细胞浸润,并降低了免疫抑制性骨髓细胞的频率。对 JHU083 治疗的Mtb感染小鼠的肺部代谢组学分析显示,瓜氨酸积聚,表明一氧化氮 (NO) 合成升高,源自免疫抑制代谢物犬尿氨酸的喹啉酸水平降低。 JHU083 处理的巨噬细胞还会产生更多的 NO,从而增强其抗菌活性。当在Mtb感染的免疫功能低下的小鼠模型中进行测试时,JHU083 失去了治疗功效,表明该药物的宿主导向作用可能是主要的。总的来说,这些数据表明 JHU083 介导的谷氨酰胺代谢抑制导致针对结核病的双重抗菌和宿主导向活性。
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