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发现 PVD-06 作为亚型选择性高效 PTPN2 降解剂
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2023-11-15 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c01348 Linghao Hu 1 , Huiyun Li 1, 2 , Junlin Qin 3 , Dan Yang 1, 4 , Jieming Liu 1 , Xiaomin Luo 1 , Jingkun Ma , Cheng Luo 1, 3 , Fei Ye 5 , Yubo Zhou 1 , Jia Li 1, 2, 3 , Mingliang Wang 1, 4
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2 型蛋白酪氨酸磷酸酶非受体 (PTPN2) 是癌症免疫治疗的一个有吸引力的靶点。 PTPN2与PTP1B的另一个亚型在结构上高度相似，但其生物学功能却截然不同。因此，PTPN2的亚型选择性靶向仍然是研究人员面临的挑战。在此，描述了基于二氧化噻二唑烷酮-萘支架和VHL E3连接酶配体的小分子PTPN2降解剂的开发，并首次实现了PTPN2/PTP1B亚型选择性降解。连接子结构的修饰导致亚型选择性 PTPN2 降解剂PVD-06的发现（PTPN2/PTP1B 选择性指数 > 60 倍），它还表现出优异的全蛋白质组降解选择性。 PVD-06以泛素化和蛋白酶体依赖性方式诱导 PTPN2 降解。它有效促进 T 细胞活化并放大 IFN-γ 介导的 B16F10 细胞生长抑制。这项研究为PTPN2相关研究提供了一种方便的化学敲低工具，并为通过非特异性底物模拟配体进行亚型选择性PTP降解提供了范例，证明了PTPN2亚型选择性降解的治疗潜力。
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