背景 共刺激 CD40-CD40 配体轴是动脉粥样硬化形成的核心。激活后，CD40 会招募肿瘤坏死因子受体相关因子 (TRAF) 来诱导下游信号传导。对巨噬细胞中突变的 CD40-TRAF 结合位点的小鼠研究表明，CD40-TRAF6（而不是 CD40-TRAF2/3/5）轴对于动脉粥样硬化至关重要。因此，我们合成了小分子抑制剂 TRAF-STOP 6877002，它选择性阻断 CD40-TRAF6 信号传导。6877002 通过减少 ApoE-/- 小鼠中的单核细胞募集和巨噬细胞活化，成功减少了动脉粥样硬化的发生和发展，且没有免疫抑制副作用。目的 评估 6877002 是否是通过转化管道进入临床应用的合适候选者。方法 详细的体外和体内试验评估 6877002 的药理特性和潜在毒性。结果 与 Cyprotex 一起，我们进行了体外试验，检查 6877002 的 ADME 谱。在肠道通透性试验中，6877002 具有低至中度吸收，没有显着的吸收。外排，表明它不是外排转运蛋白 Pgp/BCRP 或 MRP2 的底物。血浆蛋白结合测定显示未结合的 6877002 分数非常低，表明它与血浆蛋白高度结合。在酶特异性探针底物存在的情况下，使用人肝微粒体评估抑制细胞色素 P450 酶的潜力。虽然 6877002 抑制 CYP1A2 (IC50=4.01 µM)，但没有检测到抑制其他 CYP 亚型的潜力，表明药物间相互作用的可能性较低。为了筛查假定的心血管风险，评估了 hERG 离子通道抑制，但无法确定 IC50。小鼠、大鼠和狗的肝脏清除率很快，而小型猪和人肝细胞的内在清除率较低。我们与 Aptuit 一起开发了适合口服和静脉注射的配方。大鼠体内药代动力学研究显示，与静脉注射 6877002 相比，口服 6877002 的生物利用度较低 (8.43%) 且清除速度快，这可能是由于小鼠肝细胞中快速的首过效应以及巨噬细胞。为了解释 6877002 尽管代谢快速但仍具有高功效，我们评估了 6877002 是否具有结合 CD40-TRAF6 口袋的活性代谢物，并进行了基于 LC-MS/MS 的代谢物分析。我们检测到 17 种代谢物。进一-16.5（6877002）。与 6877002 类似，M4 在西方饮食喂养的 ApoE-/- 小鼠中使动脉粥样硬化减少了 54%，表明 M4 是一种活性代谢物。结论 CD40-TRAF6 抑制剂是一种具有高转化潜力的抗动脉粥样硬化的有吸引力的策略。



"点击查看英文标题和摘要"