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Effects of the HIV-1 maturation inhibitor GSK3640254 on QT interval in healthy participants
Pharmacology Research & Perspectives ( IF 2.9 ) Pub Date : 2023-11-14 , DOI: 10.1002/prp2.1151
Ying Zhang 1 , Mark Bush 2 , Parto Yazdani 3 , Joyce Zhan 1 , Bo Wen 1 , Veronica Bainbridge 4 , Brian R Wynne 2 , Samit Joshi 5 , Max Lataillade 5
Pharmacology Research & Perspectives ( IF 2.9 ) Pub Date : 2023-11-14 , DOI: 10.1002/prp2.1151
Ying Zhang 1 , Mark Bush 2 , Parto Yazdani 3 , Joyce Zhan 1 , Bo Wen 1 , Veronica Bainbridge 4 , Brian R Wynne 2 , Samit Joshi 5 , Max Lataillade 5
Affiliation
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GSK3640254 (GSK'254) is a novel HIV-1 maturation inhibitor with pharmacokinetics supporting once-daily (QD) therapy for HIV-1 treatment. This thorough QT/corrected QT (QTc) study evaluated the effect of GSK'254 on cardiac repolarization. In this two-part, randomized study, healthy participants received GSK'254 or placebo QD for 7 days (part 1) to determine safety and pharmacokinetics of a 500-mg supratherapeutic dose. Four sequential treatment periods composed the main QTc study (part 2): GSK'254 100 mg, GSK'254 500 mg, placebo QD for 7 days, or placebo QD for 6 days with a 400-mg moxifloxacin dose on Day 7 (all with a moderate-fat meal). Concentration-QTc analyses modeled the relationship between GSK'254 plasma concentrations and placebo-adjusted change from baseline in QT interval corrected with Fridericia's formula (ΔΔQTcF). Of 50 participants enrolled, 48 completed the study (part 1, 8/8; part 2, 40/42). Least-squares (LS) mean change from baseline in QTcF for GSK'254 100 mg followed the placebo pattern across time points (maximum LS mean ΔΔQTcF, 1.7 ms); the upper bound of the 90% CI remained <10 ms. Maximum LS mean ΔΔQTcF for GSK'254 500 mg exceeded the 10-ms threshold: 10.6 ms (90% CI 7.75–13.38). Neither GSK'254 dose had clinically relevant effects on heart rate or cardiac conduction. By concentration-QTc analysis, no effect on ΔΔQTcF >10 ms is expected up to GSK'254 concentrations of ~3070 ng mL−1. No clinically relevant effects on cardiac parameters were seen in healthy participants with GSK'254 at the 100-mg dose.
中文翻译：
HIV-1 成熟抑制剂 GSK3640254 对健康参与者 QT 间期的影响
GSK3640254 (GSK'254) 是一种新型 HIV-1 成熟抑制剂，其药代动力学支持每日一次 (QD) 治疗 HIV-1。这项彻底的 QT/校正 QT (QTc) 研究评估了 GSK'254 对心脏复极的影响。在这项由两部分组成的随机研究中，健康参与者接受 GSK'254 或安慰剂 QD 7 天（第 1 部分），以确定 500 mg 超治疗剂量的安全性和药代动力学。主要 QTc 研究（第 2 部分）由四个连续治疗期组成：GSK'254 100 mg、GSK'254 500 mg、安慰剂 QD 7 天，或安慰剂 QD 6 天，第 7 天服用 400 mg 莫西沙星剂量（全部与中等脂肪的膳食一起）。浓度-QTc 分析模拟了 GSK'254 血浆浓度与 QT 间期相对于基线的安慰剂调整变化之间的关系，并使用 Fridericia 公式 (ΔΔQTcF) 进行了校正。在 50 名参与者中，48 名完成了研究（第 1 部分，8/8；第 2 部分，40/42）。GSK'254 100 mg 的 QTcF 相对于基线的最小二乘 (LS) 平均变化在时间点上遵循安慰剂模式（最大 LS 平均 ΔΔQTcF，1.7 ms）；90% CI 的上限仍然小于 10 毫秒。GSK'254 500 mg 的最大 LS 平均值 ΔΔQTcF 超过 10 毫秒阈值：10.6 毫秒 (90% CI 7.75–13.38)。GSK'254 剂量对心率或心脏传导没有临床相关影响。通过浓度-QTc 分析，预计 GSK'254 浓度高达 ~3070 ng mL -1对 ΔΔQTcF >10 ms 没有影响。在健康受试者中，服用 100 毫克剂量的 GSK'254 后，未发现对心脏参数产生临床相关影响。
更新日期：2023-11-14
中文翻译：
HIV-1 成熟抑制剂 GSK3640254 对健康参与者 QT 间期的影响
GSK3640254 (GSK'254) 是一种新型 HIV-1 成熟抑制剂，其药代动力学支持每日一次 (QD) 治疗 HIV-1。这项彻底的 QT/校正 QT (QTc) 研究评估了 GSK'254 对心脏复极的影响。在这项由两部分组成的随机研究中，健康参与者接受 GSK'254 或安慰剂 QD 7 天（第 1 部分），以确定 500 mg 超治疗剂量的安全性和药代动力学。主要 QTc 研究（第 2 部分）由四个连续治疗期组成：GSK'254 100 mg、GSK'254 500 mg、安慰剂 QD 7 天，或安慰剂 QD 6 天，第 7 天服用 400 mg 莫西沙星剂量（全部与中等脂肪的膳食一起）。浓度-QTc 分析模拟了 GSK'254 血浆浓度与 QT 间期相对于基线的安慰剂调整变化之间的关系，并使用 Fridericia 公式 (ΔΔQTcF) 进行了校正。在 50 名参与者中，48 名完成了研究（第 1 部分，8/8；第 2 部分，40/42）。GSK'254 100 mg 的 QTcF 相对于基线的最小二乘 (LS) 平均变化在时间点上遵循安慰剂模式（最大 LS 平均 ΔΔQTcF，1.7 ms）；90% CI 的上限仍然小于 10 毫秒。GSK'254 500 mg 的最大 LS 平均值 ΔΔQTcF 超过 10 毫秒阈值：10.6 毫秒 (90% CI 7.75–13.38)。GSK'254 剂量对心率或心脏传导没有临床相关影响。通过浓度-QTc 分析，预计 GSK'254 浓度高达 ~3070 ng mL -1对 ΔΔQTcF >10 ms 没有影响。在健康受试者中，服用 100 毫克剂量的 GSK'254 后，未发现对心脏参数产生临床相关影响。
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