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The development of potent, competitive CXCR4 antagonists for the prevention of cancer metastasis
BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY ( IF 5.3 ) Pub Date : 2023-11-11 , DOI: 10.1016/j.bcp.2023.115921 Isabel Hamshaw 1 , Marco M D Cominetti 1 , Wing-Yee Lai 1 , Mark Searcey 1 , Anja Mueller 1
BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY ( IF 5.3 ) Pub Date : 2023-11-11 , DOI: 10.1016/j.bcp.2023.115921 Isabel Hamshaw 1 , Marco M D Cominetti 1 , Wing-Yee Lai 1 , Mark Searcey 1 , Anja Mueller 1
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Cancer metastasis is the cause of up to 90 % of cancer related mortality. The CXCR4 receptor and its cognate ligand, CXCL12, have major roles in enabling cancer metastasis and consequently, the CXCR4 receptor has become an attractive therapeutic target for the prevention of metastasis. Despite this, CXCR4 antagonists have had limited success in clinical trials due to cellular toxicity and poor stability and efficacy. In this study, we developed a novel, competitive CXCR4 antagonist (IS4) that through copper-catalysed-azide-alkyne-cycloaddition can be clicked to other chemical moieties such as fluorescent dyes (IS4-FAM) for CXCR4-based imaging. We determined that these CXCR4 antagonists were non-toxic and could be used to specifically label the CXCR4 receptor. Furthermore, IS4 and IS4-FAM inhibited CXCL12-stimulated cancer cell migration and Ca2+ release in both adherent and suspension cell lines with similar or improved potency as compared to two literature CXCR4 antagonists. Our results highlight the potential of IS4 and IS4-FAM as research tools and as potent CXCR4 antagonists for the prevention of metastasis.
中文翻译：
开发有效的、有竞争力的 CXCR4 拮抗剂以预防癌症转移
癌症转移是导致高达 90% 的癌症相关死亡的原因。CXCR4 受体及其同源配体 CXCL12 在促进癌症转移中起主要作用，因此，CXCR4 受体已成为预防转移的有吸引力的治疗靶点。尽管如此，由于细胞毒性以及稳定性和疗效差，CXCR4 拮抗剂在临床试验中的成功有限。在这项研究中，我们开发了一种新型的竞争性 CXCR4 拮抗剂 （IS4），通过铜催化的叠氮化物炔烃环加成反应，可以点击到其他化学部分，例如用于基于 CXCR4 的成像的荧光染料 （IS4-FAM）。我们确定这些 CXCR4 拮抗剂是无毒的，可用于特异性标记 CXCR4 受体。此外，与两种文献中的 CXCR4 拮抗剂相比，IS4 和 IS4-FAM 抑制贴壁细胞系和悬浮细胞系中 CXCL12 刺激的癌细胞迁移和 Ca2+ 释放，效力相似或更高。我们的结果强调了 IS4 和 IS4-FAM 作为研究工具和预防转移的有效 CXCR4 拮抗剂的潜力。
更新日期：2023-11-11
中文翻译：
开发有效的、有竞争力的 CXCR4 拮抗剂以预防癌症转移
癌症转移是导致高达 90% 的癌症相关死亡的原因。CXCR4 受体及其同源配体 CXCL12 在促进癌症转移中起主要作用，因此，CXCR4 受体已成为预防转移的有吸引力的治疗靶点。尽管如此，由于细胞毒性以及稳定性和疗效差，CXCR4 拮抗剂在临床试验中的成功有限。在这项研究中，我们开发了一种新型的竞争性 CXCR4 拮抗剂 （IS4），通过铜催化的叠氮化物炔烃环加成反应，可以点击到其他化学部分，例如用于基于 CXCR4 的成像的荧光染料 （IS4-FAM）。我们确定这些 CXCR4 拮抗剂是无毒的，可用于特异性标记 CXCR4 受体。此外，与两种文献中的 CXCR4 拮抗剂相比，IS4 和 IS4-FAM 抑制贴壁细胞系和悬浮细胞系中 CXCL12 刺激的癌细胞迁移和 Ca2+ 释放，效力相似或更高。我们的结果强调了 IS4 和 IS4-FAM 作为研究工具和预防转移的有效 CXCR4 拮抗剂的潜力。
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