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开发一种特异性有效的 IGF2BP1 抑制剂:一种有前景的 IGF2BP1 表达癌症治疗剂
European Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.0 ) Pub Date : 2023-11-10 , DOI: 10.1016/j.ejmech.2023.115940 Amandeep Singh 1 , Vikash Singh 2 , Nadav Wallis 3 , Giancarlo Abis 4 , Froma Oberman 3 , Tyler Wood 2 , Mayura Dhamdhere 2 , Tehila Gershon 3 , Andres Ramos 4 , Joel Yisraeli 3 , Vladimir S Spiegelman 2 , Arun K Sharma 1
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IGF2BP1是一种控制各种 mRNA 靶标的稳定性、定位和翻译的蛋白质。许多癌症类型的不良临床结果与其过度表达有关。由于在动物模型中已证明它可以阻碍肿瘤生长和转移,因此抑制 IGF2BP1 功能是一种有前景的抗癌策略。先前在有效 IGF2BP1 抑制剂的高通量筛选中发现了一种主要化学物质7773 ,它可以特异性降低 IGF2BP1 RNA 结合和细胞活性。本手稿中描述的 7773 的额外优化导致发现了六种与7773性能相同或更好的化合物。在具有高水平内源性 IGF2BP1 的细胞系中, 7773 种衍生物之一AVJ16被发现能最有效地阻止细胞迁移。此外, AVJ16被发现具有IGF2BP1特异性,因为它对表达很少或不表达IGF2BP1蛋白的细胞系没有影响。通过结合测试验证了AVJ16与 IGF2BP1 的直接结合,其结合效率比先导化合物提高了 12 倍。 AVJ16显示与 KH3 和 KH4 结构域之间的蛋白质 KH34 双结构域界面处的疏水区域结合。总体而言,研究结果表明AVJ16是 IGF2BP1 活性的有效且特异性抑制剂。
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