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昔洛舍平增强 20S 蛋白酶体活性和 α-突触核蛋白降解
Journal of Natural Products ( IF 3.3 ) Pub Date : 2023-11-08 , DOI: 10.1021/acs.jnatprod.3c00661 Yusaku Sadahiro 1 , Soichiro Nishimura 1 , Yuki Hitora 1 , Sachiko Tsukamoto 1
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细胞蛋白由泛素-蛋白酶体系统中的 26S 蛋白酶体以 ATP 依赖性方式降解，而本质无序蛋白 (IDP) 则由 20S 蛋白酶体独立于 ATP 和泛素降解。 IDP的积累和聚集被认为是神经退行性疾病的病因。值得注意的是，20S蛋白酶体具有圆柱形结构，其α环上的门在非活性形式下是关闭的。打开大门的化合物促进IDP的降解并防止其积累，因此，此类化合物可能是神经退行性疾病的有前途的治疗剂。筛选 Prestwick 植物化学图书馆后，鉴定出几种育亨宾型和麦角生物碱可增强 20S 蛋白酶体活性。其中，昔洛舍平是 20S 蛋白酶体最有效的激活剂，可增强荧光底物和 α-突触核蛋白（IDP）的降解。此外，在 HeLa 细胞中，昔洛舍平通过打开门使膜渗透性荧光探针与 20S 蛋白酶体的催化位点结合。
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