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SWI/SNF 靶标的整体鉴定揭示了 EP400 的补偿
Cell ( IF 45.5 ) Pub Date : 2023-11-02 , DOI: 10.1016/j.cell.2023.10.006
Benjamin J E Martin 1 , Eileen F Ablondi 2 , Christine Goglia 2 , Claudia A Mimoso 2 , Piero R Espinel-Cabrera 2 , Karen Adelman 3
Affiliation
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哺乳动物 SWI/SNF 染色质重塑复合物在基因启动子和增强子处移动并驱逐核小体，以调节 DNA 访问。尽管 SWI/SNF 亚基在疾病中通常发生突变，但由于我们无法预测 SWI/SNF 基因靶标以及关于功能意义的相互矛盾的研究，治疗选择受到限制。在这里，我们利用 SWI/SNF 重塑的速效抑制剂来阐明 SWI/SNF 的直接靶点和作用。阻断 SWI/SNF 活性会导致染色质可及性和转录的快速和整体丧失。虽然抑制在大多数增强子中持续存在，但我们发现了 EP400/TIP60 重塑剂的补偿作用，它在 SWI/SNF 的长期丢失期间在大多数启动子上重建了可及性。事实上，我们在癌细胞系和人类癌症患者数据中观察到 EP400 和 SWI/SNF 之间的合成致死性。我们的数据定义了一组分子基因组特征，可准确预测不同癌细胞系中基因对 SWI/SNF 抑制的敏感性，从而提高 SWI/SNF 抑制剂的治疗潜力。
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