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慢性低灌注胼胝体的 Neddylation:MLN4924 通过 ERK5/KLF2 信号传导减少血脑屏障损伤
Experimental Neurology ( IF 4.6 ) Pub Date : 2023-10-31 , DOI: 10.1016/j.expneurol.2023.114587
Xing Yang 1 , Luping Chang 1 , Zhongwang Liu 1 , Xue Geng 1 , Ranran Wang 1 , Xuhui Yin 2 , Wenying Fan 1 , Bing-Qiao Zhao 1
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血脑屏障(BBB)破坏和脑血管功能障碍可能导致白质病变的病理学以及随后由脑灌注不足引起的认知能力下降。 Neddylation 是将泛素样分子 NEDD8(神经元前体细胞表达的发育下调蛋白 8)附着到特定靶标的过程。通过修饰蛋白质底物,neddylation 在各种重要的生物过程中发挥着关键作用。然而,neddylation是否影响脑灌注不足的发病机制仍不清楚。在本研究中,小鼠双侧颈总动脉狭窄导致脑灌注不足引起的白质病变。测定neddylation途径的功能、血脑屏障完整性、脑血管功能障碍、胼胝体髓磷脂密度和认知功能。我们发现,脑灌注不足后,胼胝体微血管内皮细胞中的 NEDD8 结合异常扩增。 MLN4924是一种NEDD8激活酶的小分子抑制剂,目前正在进行临床试验,它可以保留血脑屏障的完整性,减弱胶质细胞的活化,增强少突胶质细胞的分化,并减少低灌注引起的胼胝体白质病变,从而通过灭活cullin来改善认知能力。环 E3 连接酶 (CRL)。 MLN4924 的施用引起 ERK5 和 KLF2 的积累。 ERK5 抑制剂 BIX 02189 下调 MLN4924 诱导的 KLF2 激活,并逆转 MLN4924 介导的周细胞覆盖和连接蛋白的增加。此外,BIX 02189 阻断了 MLN4924 提供的针对 BBB 破坏和胼胝体白质损伤的保护作用。 总的来说,我们的结果表明,neddylation 会损害血管功能,从而加剧脑灌注不足的病理学,并且用 MLN4924 抑制 neddylation 可能为脑灌注不足相关的认知障碍提供新的治疗机会。
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