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NTRK1 敲低通过灭活 AMPK/ULK1/FUNDC1 通路来抑制线粒体自噬,从而诱导小鼠认知障碍和海马神经元损伤
Cell Death Discovery ( IF 6.1 ) Pub Date : 2023-10-31 , DOI: 10.1038/s41420-023-01685-7
Kai Yang 1 , Jue Wu 2 , Shang Li 3 , Shan Wang 2 , Jing Zhang 4 , Yi-Peng Wang 1 , You-Sheng Yan 1 , Hua-Ying Hu 2 , Ming-Fang Xiong 5 , Chao-Bo Bai 6 , Yong-Qing Sun 1 , Wen-Qi Chen 4 , Yang Zeng 5 , Jun-Liang Yuan 6 , Cheng-Hong Yin 1
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海马神经元损伤可能导致认知障碍。据报道,神经营养性酪氨酸激酶受体 1 (NTRK1) 可调节神经元损伤,但其潜在机制仍不清楚。本研究旨在探讨NTRK1在小鼠海马神经元损伤中的作用及其具体机制。建立小鼠 NTRK1 敲低模型,并用 BAY-3827 进行预处理,然后进行行为测试、尼氏染色和 NeuN 免疫荧光(IF)染色以评估认知障碍和海马神经元损伤。接下来,使用 CCK-8 测定、TUNEL 测定、NeuN IF 染色、DCFH-DA 染色、JC-1 染色、ATP 含量测试、mRFP-eGFP-LC3 测定和 LC3-II IF 染色进行体外分析,以阐明 NTRK1 对小鼠海马神经元活动、细胞凋亡、损伤、线粒体功能和自噬的影响。随后,通过用 O304 和雷帕霉素对 NTRK1 敲低神经元进行预处理来进行救援实验。使用蛋白质印迹 (WB) 分析检测 AMPK/ULK1/FUNDC1 通路活性和线粒体自噬。结果,体内分析表明,NTRK1 敲低除了使小鼠海马组织中的 AMPK/ULK1/FUNDC1 通路活性和线粒体自噬失活之外,还会导致小鼠认知障碍和海马组织损伤。BAY-3827 治疗加剧了 NTRK1 敲低引起的小鼠抑郁样行为。体外分析结果表明,NTRK1 敲低会减弱小鼠海马神经元的活力、NeuN 表达、ATP 产生、线粒体膜电位和线粒体自噬,同时增强细胞凋亡和 ROS 产生。相反,用 O304 和雷帕霉素预处理消除了对线粒体自噬的抑制和 NTRK1 沉默引起的神经元损伤的促进。总之,NTRK1 敲低通过灭活 AMPK/ULK1/FUNDC1 通路来抑制线粒体自噬,从而诱导小鼠海马神经元损伤。这一发现将为开发治疗海马神经元损伤引起的认知障碍的新策略提供见解。





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更新日期:2023-10-31
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