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Discovery of Selective and Potent Macrocyclic CDK9 Inhibitors for the Treatment of Osimertinib-Resistant Non-Small-Cell Lung Cancer
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2023-10-23 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c01400
Tizhi Wu 1 , Bin Yu 1 , Yifan Xu 1 , Zekun Du 1 , Zhiming Zhang 1 , Yuxiao Wang 1 , Haoming Chen 1 , Li Ao Zhang 1 , Rui Chen 1 , Feihai Ma 1 , Weihong Gong 1 , Sixian Yu 1 , Zhixia Qiu 1 , Hongxi Wu 1 , Xi Xu 1 , Jubo Wang 1 , Zhiyu Li 1 , Jinlei Bian 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2023-10-23 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c01400
Tizhi Wu 1 , Bin Yu 1 , Yifan Xu 1 , Zekun Du 1 , Zhiming Zhang 1 , Yuxiao Wang 1 , Haoming Chen 1 , Li Ao Zhang 1 , Rui Chen 1 , Feihai Ma 1 , Weihong Gong 1 , Sixian Yu 1 , Zhixia Qiu 1 , Hongxi Wu 1 , Xi Xu 1 , Jubo Wang 1 , Zhiyu Li 1 , Jinlei Bian 1
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Effectiveness of epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitors, including Osimertinib, for treating non-small-cell lung cancer (NSCLC) is limited due to the continuous emergence of drug resistance. Hence, it is urgent to develop new therapeutic approaches. CDK9, a key regulator of RNA transcription, has emerged as a promising target for the development of antitumor drugs due to its crucial role in modulating the levels of antiapoptotic protein Mcl-1. Herein, we present the synthesis, optimization, and evaluation of selective CDK9 inhibitors with a macrocyclic scaffold that effectively suppresses the growth of NSCLC cells. Notably, compound Z11, a potent CDK9 inhibitor (IC50 = 3.20 nM) with good kinase selectivity, significantly inhibits cell proliferation and colony formation and induces apoptosis in Osimertinib-resistant H1975 cells. Furthermore, Z11 demonstrates a significant suppression of tumor growth in six patient-derived organoids, including three organoids resistant to Osimertinib. Overall, Z11 served as a promising macrocycle-based CDK9 inhibitor for treating Osimertinib-resistant NSCLC.
中文翻译：
发现用于治疗奥希替尼耐药的非小细胞肺癌的选择性强效大环 CDK9 抑制剂
由于耐药性的不断出现，包括奥希替尼在内的表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的有效性受到限制。因此，迫切需要开发新的治疗方法。 CDK9 是 RNA 转录的关键调节因子，由于其在调节抗凋亡蛋白 Mcl-1 水平中的关键作用，已成为抗肿瘤药物开发的一个有前景的靶标。在此，我们介绍了具有大环支架的选择性 CDK9 抑制剂的合成、优化和评估，该抑制剂可有效抑制 NSCLC 细胞的生长。值得注意的是，化合物Z11是一种有效的CDK9抑制剂(IC 50 = 3.20 nM)，具有良好的激酶选择性，显着抑制细胞增殖和集落形成，并诱导奥希替尼耐药的H1975细胞凋亡。此外， Z11在六种源自患者的类器官中显示出对肿瘤生长的显着抑制，其中包括三种对奥希替尼耐药的类器官。总体而言， Z11是一种有前途的基于大环化合物的 CDK9 抑制剂，用于治疗奥希替尼耐药的 NSCLC。
更新日期：2023-10-23
中文翻译：
发现用于治疗奥希替尼耐药的非小细胞肺癌的选择性强效大环 CDK9 抑制剂
由于耐药性的不断出现，包括奥希替尼在内的表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的有效性受到限制。因此，迫切需要开发新的治疗方法。 CDK9 是 RNA 转录的关键调节因子，由于其在调节抗凋亡蛋白 Mcl-1 水平中的关键作用，已成为抗肿瘤药物开发的一个有前景的靶标。在此，我们介绍了具有大环支架的选择性 CDK9 抑制剂的合成、优化和评估，该抑制剂可有效抑制 NSCLC 细胞的生长。值得注意的是，化合物Z11是一种有效的CDK9抑制剂(IC 50 = 3.20 nM)，具有良好的激酶选择性，显着抑制细胞增殖和集落形成，并诱导奥希替尼耐药的H1975细胞凋亡。此外， Z11在六种源自患者的类器官中显示出对肿瘤生长的显着抑制，其中包括三种对奥希替尼耐药的类器官。总体而言， Z11是一种有前途的基于大环化合物的 CDK9 抑制剂，用于治疗奥希替尼耐药的 NSCLC。
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